12.7. Лечение неспецифического аортоартериита

Из всей совокупности заболеваний, естественное течение которых приводит к развитию окклюзионно-сте-нотических поражений артериальной системы и с которыми приходится сталкиваться    ангиохирургу, неспецифический    аортоартериит (НАА), или болезнь Такаясу, остается самым "неблагоприятным" заболеванием. Прогноз его даже после выполнения реконструктивной операции остается далеко не обнадеживающим.

По мнению абсолютного большинства авторов, в основе всех осложнений при естественном течении заболевания лежит прогрессирование заболевания вследствие рецидивирующих острых воспалительных атак, которые при неадекватном лечении переходят в затяжную подост-рую стадию, также способствующую дальнейшему прогрессированию заболевания [Абугова СП., 1984; Арабид-зе Г.Г., 1982, 1993; Покровский, 1986, 1990, 1992; Ishikawa К., 1978, 1981, 1993; Liu L.S., Zheng D.Y., 1990; Kerr G.S. et al., 1994; Panja M., 1992, и др.].

Достоверные статистические данные свидетельствуют о крайне неблагоприятном естественном течении заболевания. Быстро развивающиеся обширные окклюзирующие поражения различных артериальных бассейнов приводят в большинстве случаев к осложнениям: прогрессирующей резистентной артериальной гипертензии, острому инфаркту миокарда, ишемическому и геморрагическому инсультам. Эти три осложнения являются основными факторами, существенно усугубляющими течение заболевания и определяющими его исход.

Поэтому успех лечения больных неспецифическим аортоартериитом состоит в ранней диагностике заболевания и проведении своевременных и адекватных лечебных мероприятий.

До настоящего времени не найден этиологический фактор развития НАА. Высказанное впервые Judge и соавт. (1962) предположение об участии аутоиммунного компонента в развитии НАА впоследствии получило обоснованное подтверждение. Доказанный аутоиммунный механизм течения процесса, отсутствие этиотропной терапии предполагают в первую очередь применение патогенетической, а затем и симптоматической терапии. Необходимость ее проведения определяется агрессивностью иммунного воспаления и быстротой прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке с развитием окклюзион-но-стенотических поражений магистральных артерий и к хронической ишемии органов.

Следует учесть, что примерно лишь у 20 % пациентов, страдающих НАА, наблюдается монофазное течение заболевания, т.е. первая "вспышка" заболевания является и последней, а объем поражения сосудов остается постоянным на протяжении всего последующего временного периода. Другими словами, заболевание имеет склонность к "самостоятельному выздоровлению" и не требует в последующем лекарственной коррекции [Hoffman G.S., 1995].

Консервативная терапия при данной патологии является основной (базисной) и в определенных ситуациях позволяет избежать хирургического лечения и/или добиться положительных результатов в отдаленном периоде наблюдения.

Т.А. Султаналиев (1979), изучив ближайшие и отдаленные результаты реконструкции почечных артерий, отметил, что у оперированных в острой стадии воспаления пациентов в 33,3 % случаев развился тромбоз почечных артерий, тогда как в хронической только в 6,7 %. По сообщению Pajari и соавт. (1986), у больных с явлениями воспаления проходимость реконструированных артерий в сроки наблюдения до 3 лет составила лишь 53 %, в то время при хронической стадии заболевания — 88 %. В нашей серии наблюдений (рис. 12.5) 7-летняя проходимость шунтов после реконструкции готечеголовных артерий при хроническом течении заболевания составила 56,5 % (сплошная линия), тогда как при отсутствии постоянной терапии или некупированном воспалении всего лишь 5,4 % (пунктир).

При назначении консервативной терапии основополагающей является оценка активности заболевания. Под "активностью заболевания" следует понимать обратимые проявления воспалительного процесса [Lu-qmani R. et al., 1994]. Для оптимальной оценки степени выраженности воспалительного процесса необходимо использовать клинические индексы и/или критерии активности васкулитов.

Было предложено несколько шкал [Kallenberg С. et al., 1990; Olsen T. et al., 1992] и критериев активности васкулитов [Кауфман Е.В., 1995]. Наиболее удобен для практического применения и принят большинством ревматологов подсчет индекса клинической активности васкулита (Birmingham vasculitis activity score) [Luqmani R. et al., 1994].

Актуарная кривая проходимости шунтов после реконструкции ветвей дуги аорты

Рис. 12.5. Актуарная кривая проходимости шунтов после реконструкции ветвей дуги аорты.

Оценка активности заболевания включает клинические и лабораторные данные.

Клиническая оценка воспаления при НАА затруднена. Такие специфические признаки обострения заболевания, как лихорадка, недомогание, повышенная утомляемость, снижение массы тела, анемия, миалгия, ар-тралгия или артрит, могут отсутствовать или быть нерезко выраженными. Подтверждением данного положения служат исследования, проведенные зарубежными авторами. Kerr и соавт. (1994) на основании изучения интраоперационных биоптатов артерий подчеркнули, что у 44 % пациентов имелась низкая корреляция между клиническими проявлениями и активностью заболевания. Аналогичные результаты привел Lagneau и соавт. (1987), сообщивший о 40 % положительных результатов проб при отсутствии клинических признаков воспаления.

Кроме того, большинство и степень выраженности признаков чаще имеют место на I стадии развития заболевания, когда отсутствует поражение артериального русла и диагностика заболевания крайне затруднена.

После ранее перенесенного воспалительного процесса в сосудах, на стадии склеротических изменений, когда развиваются симптомы ишемии различных органов, критерии клинической активности также малоприменимы.

Необходимый минимум критериев активности включает лабораторные данные. Условно их можно разделить на несколько групп.

Первая группа включает СОЭ, концентрацию НЬ, фибриногена, лейкоцитоз, СРВ.

Специфичность СОЭ составляет 40—50 % при наличии клинических признаков воспаления [Van Lente F. et al., 1986; Kusher J., 1989]. Как отмечают многие исследователи, динамика показателей СОЭ не всегда отражает остроту течения процесса, хотя до настоящего времени следует признать, что этот показатель наряду с общедоступным определением С-реактивного белка остается универсальным.

Негативное отношение к общепринятому острофазовому показателю СРВ связано с неинформативностью метода его определения (преципитация в капиллярах). Многочисленные работы указывают на наибольшую диагностическую ценность количественного определения в сыворотке крови СРБ методами тубодиметрии, латекс-теста, ИФА.

Весьма перспективно изучение маркеров активации и/или повреждения эндотелиальных клеток (антиген фактора Виллебранда-Фв:Аг, эндотелии-1, тромбомодулин, белок С, белок S, фибронектин).

По мнению J.E.Richardson и соавт. (1985), при НАА, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ : Аг свидетельствует о сохранении активности воспаления в стенке сосуда и распространении его на новые сосудистые зоны. Данные о продолжающемся в стенке сосуда воспалении, несмотря на лабораторную ремиссию [Cid M.C. et al., 1996], заставляют проводить    продолжительную противовоспалительную терапию. Лишь стойкая нормализация ФВ:Аг при длительной клинической ремиссии заболевания может свидетельствовать об окончании фазы воспаления и служить ориентиром для прекращения терапии иммуносупрессорами.

G.Hoffman, A.Ahmed (1998), сравнив результаты исследования у 26 добровольцев и 29 пациентов с НАА, установили, что ни один из 13 потенциальных маркеров активности заболевания не дал надежного различия между пациентами с клинически активной и неактивной стадиями заболевания. Возможно, это было вызвано малым количеством пациентов в группе с активной стадией (7 из 29 пациентов).

Определение иммунологических показателей (иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, белки острой фазы) может быть информативным в оценке наличия/отсутствия воспаления.

Наличие большого количества лабораторных показателей приводит к неоднозначной трактовке течения заболевания, что требует статистически достоверной выработки 3—4 показателей активности заболевания. С этой целью нами было проведено исследование корреляции между общелабораторными показателями воспаления и данными иммунологического исследования, показавшее, что в 21,7 % наблюдений при нормальных показателях СОЭ и СРБ по данным иммунологического обследования имелось воспаление.

Комплексная терапия НАА рассматривается как патогенетическая, ибо возможности проведения этио-тропного лечения отсутствуют. В настоящее время в лечении НАА используют лекарственные препараты, позволяющие корригировать иммунные, реологические, гемокоагуляци-онные, ишемические и метаболические нарушения.

Суть консервативного лечения НАА сводится в первую очередь к подавлению активности заболевания, компенсации явлений ишемии органов и профилактике развития осложнений.

До настоящего момента не разработана эффективная схема терапии, позволяющая остановить или стабилизировать непрерывно прогрессирующее течение НАА. Процесс в одних случаях течет молниеносно, не оставляя каких-либо шансов на успех лечения и благоприятные отдаленные результаты, в других случаях — более медленно, "доброкачественно", давая время на принятие тактических решений. По сообщению G.S.Hoffman (1995), у половины пациентов кортикостероидная терапия позволяет добиться ремиссии заболевания и в дальнейшем редко прибегать к ней. Другая половина является кор-тикостероидрезистентной с частыми рецидивами заболевания, и лишь применение цитостатиков позволяет достичь ремиссии заболевания или уменьшить дозу кортикостерои-дов.

Относя НАА к системным васку-литам, мы целиком разделяем точку зрения многих авторов о необходимости этапной и длительной схемы их лечения [Лыскина Г.А., 1994; Семенкова Е.Н., Кривошеев О.Г., 1995; Семенкова Е.Н. и др., 1997; Bacon P., 1996; Luqmani R. et al., 1996; Cameron J.S., 1996], которая предполагает:

▲    быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания — индукция ремиссии;

▲    длительную (не менее 1—2 лет) поддерживающую терапию иммуносупрессорами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии заболевания;

▲    эффективное и быстрое купирование иммунного ответа при обострениях заболевания;

▲    достижение стойкой, полной ремиссии васкулита, определение степени повреждения органов или систем организма с целью их коррекции, проведение реабилитационных мероприятий и симптоматической терапии.

Прежде всего следует быстро подавить иммунный ответ в дебюте заболевания или при его обострениях. Для достижения этой цели необходимо использовать высокие дозы глюкокортикостероидов, иммуносупрес-сантов цитостатического действия (циклофосфан) и антиметаболичес-кого действия (метотрексат, циклоспорин А). Показаны повторные курсы пульс-терапии этими препаратами (метилпреднизолон, циклофосфан) в сочетании с экстракорпоральными методами лечения (плаз-маферез, гемосорбция). Обязательно включение в комплексное лечение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и влияющих на реологические свойства крови (гепарин, фраксипарин, трентал, тиклид).

На втором этапе важное значение для лечения больных системными васкулитами имеет длительная (не менее 0,5—2 лет) поддерживающая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии заболевания. В этот период подбирают наиболее эффективные и наименее токсичные схемы применения иммуносупрессивных препаратов, пути их введения, а также проводят профилактику инфекционных осложнений (иммуномодулирующая терапия) или поражений желудочнокишечного тракта. Конечной целью этого периода являются определение степени повреждения органов или систем организма и их коррекция, проведение в последующем реабилитационных мероприятий.

Одной из актуальных задач остается поиск надежных консервативных методов, способных предотвратить обострения заболевания.

До настоящего времени в вопросе выбора адекватной противовоспалительной терапии клиницисты не могут найти той единственной эффективной схемы лечения, способной приостановить воспалительную агрессию. Очевидно, что применение группы нестероидных противовоспалительных препаратов не способствует купированию остроты заболевания. И только адекватная им-муносупрессивная терапия позволяет добиться временной или стойкой ремиссии заболевания, а в отдельных случаях избежать хирургической коррекции.

Общепризнанным средством выбора в лечении данного заболевания являются глюкокортикостероиды (ГКС), которые являются эффективным средством у пациентов с активной стадией заболевания. Препараты способствуют подавлению аутореактивного фона через угнетение активности Т-хелперов (в большей степени) и супрессоров, оказывают противовоспалительное действие, уменьшая выброс биологически активных веществ посредством стабилизации мембран лизосом. Глюкокортикоиды:

• препятствует поступлению лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии эндотелиальных клеток и транскрипции генов противовоспалительных цитокинов, к которым относятся интерлейкин-1, фактор некроза опухоли — альфа, интерлейкин-8;

•    изменяют функциональную активность лейкоцитов, эндотелиальных клеток и фибробластов;

•    ингибируют синтез и результирующую эффективность гуморальных медиаторов воспаления;

•    стимулируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов [Garry et al., 1992; Nieto et al., 1992].

Общими эффектами терапии глю-кокортикоидами являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов, способность вызывать лим-фопению и депрессию клеточных иммунологических реакций [Вошп-pas D.T. et al., 1991]. Тем самым достигается снижение силы иммунного ответа, но после отмены ГК активность Т-хелперов быстро восстанавливается и возможны бурные рецидивы.

Morooka и соавт. (1972) достигли хороших результатов в общей сложности у 23 (72 %) из 32 пациентов. Вместе с тем после окончания лечения признаки активности вскоре рецидивировали практически у всех больных. По данным Национального института здравоохранения США (1995), на фоне проводимого лечения преднизо-лоном в дозе 1 мг/кг/сут у 60 % пациентов удалось достигнуть ремиссии заболевания, позволившей отменить дальнейшее применение препарата. Однако более чем у 50 % в последующем наступило обострение воспалительного процесса.

Общепринятой схемой лечения острой и подострой стадий неспецифического аортоартериита до сегодняшнего дня остается терапия малыми дозами кортикостероидов: 30— 60 мг/сут, с постепенным снижением дозы препарата на фоне стихания воспаления. Стандартная доза КС — 1 мг/кг в течение 8—12 нед с последующим ее снижением до полного прекращения в течение 6—12 мес.

Однако результаты применения данной методики далеки от оптимальных. В работах, посвященных применению ГКС у пациентов с НАА, указывается, что эффективность лечения колеблется от 20 до 100 %; вместе с тем эффект этот был кратковременным, и при отмене препаратов рецидив заболевания возникал более чем у 50 % пациентов. Wang и соавт. (1998) отмечали, что из 20 больных, получавших комбинированную консервативную терапию, лишь у 16 наблюдалось некоторое улучшение, у 3— ухудшение, у 1 больного смерть наступила от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

По данным В.И.Юдина (1993), эффективность применения кортикостероидов в режиме малых доз достигала не более 34,1 % при условии ее длительного применения и приводила к нормализации только лабораторных и клинических признаков воспаления.

Проведенный ретроспективный анализ отдаленных результатов в группе больных, подвергнутых стандартной консервативной терапии, выявил неуклонное снижение выживаемости и снижение качества жизни пациентов (рис. 12.6).

Длительная стероидная терапия не ликвидировала морфологическую активность процесса. В лучшем случае подобная схема терапии превращала острую стадию воспаления в подострую, что не исключало дальнейшего прогрессирования заболевания и затушевывало клиническую картину [Юдин В.И., 1993].

Сходные данные приводят Kerr и соавт. (1994). Исследовав образцы биопсии, взятой во время операции у 9 пациентов с клинически неактивной стадией заболевания, авторы обнаружили в 4 случаях воспалительную реакцию со стороны сосудов, хотя при исследовании только у 2 из 9 пациентов наблюдалось повышение СОЭ. P.Lagneau (1987), исследовав препараты, взятые у 12 пациентов, сообщает о гистологическом подтверждении активного воспаления как находке в почти 40 % интраопе-рационных биопсий при исходно отсутствующих клинических и лабораторных признаках активности заболевания. По данным F.A. Weaver (1990), даже нормализация СОЭ в результате длительного применения ГКС не привела к морфологической ремиссии воспалительного процесса. В интраоперационных образцах у 6 пациентов имел место артериит с изменениями от "мягкого до умеренного". В.И.Юдин (1993), подвергнув гистологическому изучению 13 интраоперационных препаратов от пациентов, ранее получавших стандартную кортикостероидную терапию (9 — острая стадия, 4 — подострая стадия течения заболевания), на фоне которой клинически и лаборатор-но отмечено стихание воспалительного процесса, получил морфологическую картину поражения сосудов, которая в 5 случаях соответствовала острой и в 8 — подострой стадиям течения.

Кумулятивная частота неосложненного течения заболевания и выживаемость (в процентах) в группе пациентов, получавших стандартную консервативную терапию

Рис. 12.6. Кумулятивная частота неосложненного течения заболевания и выживаемость (в процентах) в группе пациентов, получавших стандартную консервативную терапию.

В литературе имеются единичные сообщения об эффективности пролонгированного применения ГКС и доказанном на основе инструментальных методов исследования регрессе стенозов сосудов.

Опытом лечения детей, страдающих болезнью Такаясу, располагает Г.А.Лыскина (1994). По ее мнению, гормонозависимость при НАА является показателем сохраняющейся активности патологического процесса и поводом для продолжения лечения. Под ее наблюдением находились 22 ребенка. Преднизолон назначали в дозе 0,5—2 мг/кг/сут; 7 детей принимали ГКС в течение 2—3 мес и во всех случаях диагностировано распространенное поражение: у 2 детей диагностировано расслоение стенки аневризмы аорты, 1 девочка умерла.

5 пациентов принимали ГКС до 2 лет, 10 — свыше 3 лет. Исходом НАА в большинстве случаев был переход в хроническую безрецидивную стадию. У 2 из 8 больных с синдромом артериальной гипертензии развилась хроническая почечная недостаточность. Одна девочка умерла через 15 мес от недостаточности кровообращения, на секции обнаружен стенозирующий аортоартериит с окклюзией сонных артерий. Автор считает, что длительное (более 2 лет) использование ГКС в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами способствует наступлению хронической фазы заболевания и гарантирует от рецидивов.

Побочные явления от длительного применения глюкокортикостероидов: вторичный синдром Кушинга, катаракта и остеопороз, ульцероген-ное действие, глюкокортикоидная "зависимость" больного.

T.W.Becrens и J.S.Goodwin (1989) обобщили опыт использования ГК (табл. 12.1).

G.S.Kerr и соавт. (1994) у 48 пациентов, получавших длительное время глюкокортикостероиды в связи с активностью процесса, отметили симптомы кушингоида у всех пациентов; у 4 из них развилась катаракта, у 3 больных — перелом костей на фоне остеопороза.

Вместе с тем описана так называемая резистентная форма болезни Такаясу, характеризующаяся отсутствием положительного эффекта при проведении стандартной терапии глюкокортикостероидами. Число таких пациентов колеблется от 20 до 50 % [Kerr, 1994; Hoffman, 1995]. По данным Национального института здравоохранения США, на фоне лечения преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут у 60 % больных удалось достигнуть ремиссии, позволившей отменить препарат. Однако у 50 % из них впоследствии наступило обострение заболевания, требующее назначения цитотоксических препаратов.

Таблица 12.1. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии [Becrens T.W., Goodwin J.S., 1989]

Частота

Побочные аффекты

Очень

частью

Отрицательный кальциевый баланс с исходом в остеопороз; усиление аппетита; тучность; ухудшение заживления ран; инфекционные осложнения; подавление активности гипотала-могипофиаарконадпочечнико-вой системы; задержка роста у детей.

Частые

Миопатия; аваскулярный некроз; артериальная гипертензия; истончение кожи, стрии, пурпура; отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости; гиперлипеде-мия; психические расстройства; сахарный диабет; задняя субкап-сулярная катаракта.

Редкие

Глаукома; повышение внутричерепного давления; скрытая перфорация кишечника; пептическая язва (преимущественно желудка); ги-покалиемический алкалоз; гипе-росмолярная некетоновая кома.

На основании ранее накопленного опыта, свидетельствовавшего о слабой эффективности применявшейся схемы лечения кортикостероидами в режиме "малых доз", в 1986 г. нами была разработана схема патогенетического лечения больных с острой и подострой стадиями неспецифического аортоартериита, получившая название "пульс-терапия".

Первое сообщение о применении пульс-терапии при ревматических болезнях принадлежит E.Cathcart (1976), который использовал этот метод при волчаночном нефрите.

Схема включает в себя 3-дневный цикл лечения с внутривенным введением в первый день 1000 мг депо-преднизолона (солюмедрол или ме-типред) и 1000 мг цитостатика (в нашем случае циклофосфан); второй день — 1000 мг депо-преднизолона, третий день — 1000 мг депо-преднизолона.

Сущность метода заключается в воздействии высоких доз циклофос-фана и солюмедрола на лимфоцитарный росток костного мозга и соответственно избирательно на пул клеток — предшественников лимфоцитов, прежде всего предшественников Т-суп-рессоров и В-лимфоцитов, ответственных за продукцию иммуноглобулинов, образование циркулирующих иммунных комплексов, оседающих в тканях-мишенях и приводящих к местному воспалению и образованию антител к собственным антигенам тканей. Под действием солюмедрола уменьшается количество иммуноактивных клеток вокруг воспалительного очага, стабилизируются лизосомальные мембраны, ингибируется фагоцитоз, снижается продукция простагландинов и медиаторов воспаления (цитокины, лей-котриены и др.).

В период 1986—2000 гг. данной терапии были подвергнуты 54 пациента. Эффективность однократного курса составила 72,2 %, двукратного — 82,4 %. Последующие гистологические исследования (интраоперацион-ные биоптаты) доказали эффективность подобной терапии.

Через 3—4 мес после указанной терапии при условии отсутствия рецидива заболевания в указанных био-птатах имелась только хроническая стадия воспаления, что позволило выделить 2 стадии ремиссии заболевания — лабораторной и морфологической ремиссии.

В работах А.Е.Зотикова (1989), В.И.Юдина (1993) было отмечено, что существует группа пациентов, у которых эффективность лечения достигалась неоднократным применением курсов пульс-терапии за время госпитализации, но продолжительность ремиссии заболевания до возникновения очередного рецидива воспаления с развитием стертой или яркой клинической картины была невелика (не более 12 мес).

А.А.Баранов и соавт. (1996) считают, что предпочтительнее повторные курсы пульс-терапии 1 раз в месяц в сроки от 7 до 12 мес. Н.П.Шилкина и соавт. (1998) использовала препарат дексаметазон в дозе 2 мг/кг в виде пульс-терапии с положительной динамикой индекса клинической активности васкули-та, СОЭ и СРВ.

Как и каждая схема лечения, пульс-терапия имеет ряд побочных эффектов (табл. 12.2).

В настоящее время большинство схем лечения включает комбинацию глюкокортикостероидов в обычных терапевтических дозах с цитостати-ками (азатиоприн, циклофосфан или метотрексат).

Назначение цитостатиков в комбинации с ГКС вызывало ремиссию у 40—81 % резистентных к стероидной терапии пациентов [Mevorach D., 1992; Talwar K.K. et al., 1993; Kerr, 1994; Hoffman, 1994, 1995].

Таблица 12.2. Побочные эффекты пульс-терапии глюкокортикостероидами [Weusten L. etal., 1993]

Частые

Увеличение диастолического АД (10 мм рт.ст)

Редкие

Г ипер гликемия (более 6 ммоль/л) Глюкозу рия Гиперемия лица Головная боль Изменение вкуса

Очень редкие

Головокружение Сердцебиение Мочевая инфекция Эйфория Бессонница

Отдельные

Кожная сыпь

клинические

Г ипокалиемия

наблюдения

Пептическая язва Задержка жидкости Сердечная недостаточность

Психоз, депрессия Судороги Острая глаукома Воспаление легких Внезапная смерть Анафилактический шок

Цитостатики широко применяют в лечении системных васкулитов. Во-первых, не все системные васкулиты поддаются монотерапии ГК. Во-вторых, некоторые пациенты плохо реагируют на ГК. Альтернативой или дополнением к ГК в подобной ситуации являются цитостатики, обладающие антипролиферативной активностью и воздействующие на диффе-ренцировку и созревание иммуноком-петентных клеток. В клинической практике наиболее широко применяют циклофосфамид (циклофосфан, митоксин, эндоксан), азатио-прин (имуран) и метотрексат (амето-птерин, метиламиноптерин).

Циклофосфамид (ЦФ) является алкилирующим агентом, неактивным в своей изначальной форме. После активации в печеночной микросо-мальной системе образуется ряд активных метаболитов препарата. ЦФ оказывает прямой эффект на ДНК, что приводит к гибели клеток. Он также индуцирует Т- и В-клеточную лимфопению наряду с глубокой, но обратимой супрессией В-клеток, ассоциирующейся со снижением уровня антител и вариабельной частотой Т-клеточной супрессии [Bombardieri S. et al., 19981.

Максимальное снижение уровня лейкоцитов после пульс-терапии ЦФ происходит через 1—2 нед, а полное восстановление через 3—4 нед.

Хотя комбинация кортикостероидов с цитостатиками является важным фактором в улучшении отдаленных результатов и выживаемости пациентов с системными васкулита-ми, они обладают побочным риском развития лекарственно-индуцированных заболеваемости и смертности. G.S.Hoffman и соавт. (1992), применяя терапию циклофосфаном в дозе 75—150 мг/сут, в отдаленном периоде выявил его значительную токсичность.

Приблизительно у половины пациентов развился геморрагический цистит, бесплодие более чем у 70 %, опоясывающий лишай у 33    %, другие инфекции (50 %), опухоли крови (3 %), миелодисплазия (2 %) (табл. 12.3).

В настоящее время предпочтение отдают метотрексату как наименее токсичному препарату, вызывающему меньшее количество осложнений при непосредственном применении. К основным эффектам метотрексата относится подавление пролиферации мононуклеарных клеток и синтеза антител В-лимфоцитами, снижение активности интерлейкина 1, подавление пролиферации эндотелиальных клеток и функциональной активности нейтрофилов.

Таблица 12.3. Основные побочные эффекты ЦФ [Гринштейн Ю.И., 2001]

Проявления

Побочные эффекты

Острые (в течение нескольких дней)

Тошнота, рвота Геморрагический цистит Инфекция Миелосулрессия (п ре имуществен но лейкопения)

Алопеция Гелатотоксичность Реакция гиперчувствительности

Хронические (спустя месяцы и годы)

Бесплодие

Злокачественные опухоли Интерстициальный легочный фиброз Кардиотоксичность Тератогенность

Наиболее часто встречающаяся в сообщениях доза метотрексата 0,3 мг/кг/нед может приводить к ремиссии или минимальным дозам КС. G.S.Hoffman (1994), применив комбинированное лечение у 18 пациентов, изучил результаты на протяжении 1,3—4,8 года (в среднем 2,8 лет). Комбинация метотрексата в средней дозе 17,1 мг еженедельно и ГКС привели к ремиссии заболевания у 13 из 16 (81 %) обследованных пациентов. Ранее 7 пациентов (44 %) имели рецидив заболевания после стандартного применения ГКС. Трое из них в последующем имели повторный рецидив заболевания даже после применения описанной выше комбинации препаратов; 8 (50 %) пациентов имели ремиссию в течение 4—34 мес (в среднем 18 мес), 4 больных из этой группы не получали противовоспалительного лечения в течение 7—18 мес (в среднем 11,3 мес).

Начальные требования для назначения МТХ включали:

• предшествующую документацию

• мультифокальном поражении аорты и ее ветвей, подтвержденном ангиографически;

•    отсутствие эффекта от ежедневного применения ГКС более 1 мес в дозе 1 мг/кг/день или невозможность снизить дозу ГКС альтернирующим (через день) графиком приема в пределах 5 мес или прекращением ГКС после 1 года лечения;

•    рецидив заболевания после постепенного снижения ГКС-терапии.

K.K.Talwar и соавт. (1993) на фоне данной комбинации препаратов в течение 52 нед отметили у 10 из 13 пациентов с застойной сердечной недостаточностью улучшение с переходом на 1-ю ступень выше по классификации NYHA (ориентируясь при этом на снижение давления в легочной артерии, остаточного давления в левом желудочке, увеличение фракции выброса). Не было отмечено прогрессирования первичных поражений артериального русла и вовлечения новых сосудистых бассейнов.

Kerr и соавт. (1994) применяли метотрексат еженедельно в дозе 0,15—0,35 мг/кг. Обычно стартовая доза метотрексата составляла 15 мг/нед со снижением дозы каждые 2 нед на 2,5 мг; максимально переносимая доза не должна превышать 25 мг. На фоне проводимой терапии была достигнута ремиссия у 40 % пациентов, ранее резистентных к стероидной терапии, однако у 21    % в дальнейшем наблюдались повторные воспалительные атаки. G.S.Hoffman и соавт. (1994) из 17 пациентов, получавших лечение метотрексатом, отмечали повышение трансаминаз плазмы или диспепсические нарушения у 4 (24 %) пациентов. При уменьшении дозы у этих больных нарушения купировались, что позволило продолжить противовоспалительную терапию.

С 1997 по 2000 г. под нашим наблюдением находилось 18 больных, с НАА (острая стадия у 10, под острая У 8).

Первым этапом для быстрого и эффективного купирования воспаления являлся курс пульс-терапии у 16 пациентов; эффективность однократного курса составила 68,8 %.

В постановке показаний к применению метотрексата мы руководствовались данными иммунологического статуса, в ряде случаев ориентируясь на общевоспалительные показатели. Девять больных оценены как стероидрезистентные,    трое получали МТ исходно. I тип поражения наблюдался у 4 больных, II тип — у 3, III — у 5 пациентов. Первоначальная доза препарата устанавливалась на основании по его применению при системных васкулитах [5—10 мкг/(м2 • нед)].

Сроки наблюдения при терапии МТ колебались от 8 до 26 мес (16,6 ± 3,8 мес). Лишь в одном случае проведенная схема лечения оказалась неэффективной (8,3 %). Имелся один побочный эффект, связанный с наличием кожного васкулита кистей рук. У 2 пациентов при самостоятельном отказе от препарата диагностирована в течение 2—3 мес очередная атака заболевания. Повторное назначение привело к ремиссии заболевания. Таким образом, при длительном применении МТ ремиссия достигнута у 91,7 % пациентов.

Выработаны первичные критерии назначения препарата:    отсутствие эффекта от одного курса пульс-терапии, сохранение, по данным иммунологического контроля, грубых нарушений гуморального иммунитета (при купировании воспаления по данным обычных лабораторных методов), короткий анамнез заболевания и молодой возраст пациента (рис. 12.7).

Существуют два стратегических подхода в попытках уменьшить риск развития дальнейшего прогрессирования болезни и риск иммуносупрес-сивной терапии. Первый — попытаться как можно раньше отменить иммуносупрессивные препараты, сведя тем самым к минимуму их токсическое влияние, но при этом увеличивается риск прогрессии болезни, при которой потребуется применение повторной терапии в высоких дозах. Второй заключается в том, что ДПТ проводится малыми дозами на протяжении 4—5 лет, а затем отменяется у тех больных, у которых не выявляются антитела к цитоплазме нейтрофилов, функция почек стабильна, протеинурия незначительная или отсутствует, нет изменений мочевого осадка.

Динамика по казателей СОЭ на фоне приема метотрексата (12,8 ± 1,4 мес)

Рис. 12.7. Динамика по казателей СОЭ на фоне приема метотрексата (12,8 ± 1,4 мес).

Отмена терапии должна быть постепенной. Сначала отмена азатио-прина, затем снижение дозы КС до полной их отмены в течение нескольких месяцев. Применение альтернирующей схемы (двойная доза КС через день) ускоряет восстановление гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы (J.S.Kameron). Одновременный контроль титра ан-тинейтрофильных антител, динамическое определение количества тромбоцитов, СРБ, СОЭ, оценка клинических проявлений полезны для контроля проводимого лечения, но одновременно могут ввести в заблуждение.

В качестве немедикаментозных методов терапии НАА, направленных на удаление "агентов агрессии", находят применение методы гемосорбции и плазмафереза.

Опыт применения гемосорбции в ИССХ им.Бакулева обобщен в работах С.Г.Амбатьелло (1989, 1992). Метод гемосорбции применен в лечении группы пациентов с активной стадией заболевания (всего 22 человека). Отдаленные результаты гемосорбции связаны с элиминацией из плазмы крупномолекулярных белков, фибриногена, специфических антител, вторичных циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов, действующих на эндотелий сосудов. В результате применения гемосорбции в 2 раза снизилось содержание IgM, почти в 2 раза содержание ЦИК, на 26,9 % увеличилось содержание Т-лимфоцитов, отмечена нормализация показателей фагоцитоза. Следовательно, гемосорб-ция — эффективный метод коррекции иммунологических нарушений при НАА и может использоваться как независимый терапевтический метод и как средство предоперационной подготовки.

В Российском кардиологическом научном центре используется методика плазмафереза и специфической плазмосорбции протеиназ на сорбенте "Иммотин". В ранее проведенных исследованиях указано, что воспаление сосудистой стенки может быть вызвано влиянием повреждающих факторов, вызванных избыточными концентрациями медиаторов воспаления или недостаточными концентрациями соответствующих регуляторов и антагонистов. Подобными медиаторами могут служить клеточные протеиназы, такие как ка-тепсин G, коллагеназа, эластаза и др., источниками которых являются активированные нейтрофилы или клетки поврежденных тканей. Взаимодействуя с сосудистой стенкой, клеточные протеиназы могут повышать проницаемость эндотелия непосредственно или опосредованно, разрушать компоненты соединительной ткани, приводя к ее деструкции. Одним из главных механизмов регуляции активности протеиназ в организме человека является их взаимодействие с эндогенными белками-ингибиторами и прежде всего с альфа- 1 -антитрипсином (альфа-1 -ингибитор протеиназ), который в совокупности с другими латентными ингибиторами протеиназ плазмы крови представляет собой один из первых противовоспалительных барьеров организма. Полагают, что нарушение протеиназно-ингибиторного баланса обусловливает хронизацию воспалительных реакций в сосудистой стенке и может служить одной из причин, приводящих к различным формам патологии при НАА. Метод основан на удалении из кровеносного русла плазмы в количестве 1200— 1600 мл и/или пропускании плазмы через сорбент "Иммотин" с общей емкостью по связыванию трипсина 20 мг. В исследовании была установлена связь между фазой воспаления и активностью коллагеназ нейтрофилов и активностью катепсина G (увеличение в 6 и 9 раз соответственно по сравнению с группой доноров). Уровень изменения данных показателей служит дополнительным методом адекватности противовоспалительного лечения. Метод использован у 6 пациентов. В результате проведенных процедур отмечено непосредственное снижение активности катепсина G на 30—87 %, а через 1—2 мес снижение СОЭ на 20— 50 % от момента начала комплексного лечения. К сожалению, отдаленные результаты лечения прослежены в сроки до 2 мес и отсутствуют данные о течении заболевания у данных больных через более отдаленный промежуток времени. Судить, способно ли повторное проведение сеансов плазмосорбции привести к стойкой ремиссии заболевания, не представляется возможным.

Приведенные данные еще раз подчеркивают трудности подбора эффективной медикаментозной терапии и необходимость длительного наблюдения и лечения пациентов.

Элиминация ИК из периферической крови с помощью плазмафереза, криоплазмосорбции положительно влияет на течение хронических воспалительных процессов. Однако в определенных ситуациях эти методы сопряжены с техническими сложностями и высокой стоимостью лечения. В связи с этим перспективным методом элиминации ИК из организма становится метод системной энзимотерапии. Установлено, что при воздействии иммунных препаратов увеличивается гидролитическая активность сыворотки крови, что ведет к стимуляции фагоцитоза и усилению клиренса иммунных комплексов с увеличением их фрагментации. Протеолитические ферменты повышают также функциональные возможности Fc-рецепторов моноцитов-макрофагов и нейтрофилов, что способствует увеличению их фагоцитарной активности. Очень низкие концентрации папаина и трипсина обеспечивают изменение СН2-домена иммуноглобулинов, в результате чего комплементарные белки могут связываться с компонентами комплемента только на короткое время, и активация комплементарного каскада не происходит. Системная энзимотерапия угнетает продукцию вновь синтезируемых иммунных комплексов, а также препятствует их осаждению и связыванию с тканями.

Таким образом, основная задача консервативной терапии при лечении больных, страдающих неспецифическим аортоартериитом — перевод острой и подострой стадии заболевания в хроническую, включая стадию "морфологической ремиссии". Тем самым мы тормозим в той или иной мере дальнейшее прогрессирование патологического процесса с вовлечением новых артериальных бассейнов, что отражается в улучшении или стабилизации общего состояния больного и исключает развитие осложнений, служащих одной из основных причин ухудшения отдаленных результатов лечения. При раннем выявлении, до развития сосудистых поражений, консервативное лечение является основным и определяющим в прогнозе отдаленной выживаемости и качества жизни больных.

Несмотря на возможные осложнения, ГКС остаются до настоящего времени одними из наиболее эффективных лекарственных средств при иммуноопосредованной патологии.

На основании нашего и другого опыта показано, что применение длительной терапии стероидами в режиме "малых" доз малоэффективно и, маскируя воспаление не отражает картину активно продолжающегося воспаления в сосудах, что приводит к поздней диагностике сосудистых поражений и тем самым ухудшает прогноз течения заболевания. Высокоэффективный метод пульс-терапии должен найти более широкое применение в клинике для быстрого купирования остроты воспаления и как метод предоперационной подготовки.

Учитывая, что в настоящее время невозможно с точностью судить об уменьшении активности заболевания у половины пациентов, метод длительной противовоспалительной терапии должен стать ведущим в лечении неспецифического аортоарте-риита. Длительность терапии должна составлять не менее 2—3 лет. В качестве препарата выбора рекомендуется цитостатик метотрексат.

Пациенты с НАА должны находиться под постоянным наблюдением ревматологов и терапевтов.

Рекомендуем к просомтру

www.kievoncology.com благодарны автору и издательству, которые способствует образованию медицинских работников. При нарушении авторских прав, сообщите нам и мы незамедлительно удалим материалы.