Физические и биологические основы лучевой терапии

Вопросы

Введение

Физические свойства различных видов излучения.

Клиническая дозиметрия.

Разновидности доз и единицы их измерения.

Основные стадии биологического действия ионизирующего излучения.

Основные факторы, модифицирующие радиочувствительность.

Радиобиологические принципы лучевой терапии опухолей.

Оптимизация лучевых методов лечения злокачественных опухолей.

Радиосенсибилизация опухолей.

Дидактическийматериал, демонстрация слайдов:

Портрет А.Беккереля, портрет В.К. Рентгена.

Портрет Ф. Кюри, портрет И. Кюри.

Свойства альфа, бета- и гамма-излучений.

Радиоактивные изотопы, применяющиеся в клинической радиологии.

Закрытые и открытые источники ионизирующих излучений.

Классификация методов дозиметрии ионизирующих излучений.

Схема ионизационной камеры.

Схема сцинтилляционного дозиметра.

Активность радиоактивных изотопов и ее единицы.

Единицы поглощенной и экспозиционной дозы излучения.

Относительная биологическая эффективность.

Изодоза; определение поглощенной очаговой дозы.

Радиочувствительность злокачественных опухолей.

Фактор времени в лучевой терапии.

Введение

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ - клиническая дисциплина, использующая вкачестве лечебного фактора ионизирующее излучение. Лучевая терапиязанимает важное место в лечении злокачественных новообразований,кроме того, она является ценной методикой в лечении ряда неопухолевыхзаболеваний.

На первом этапе развития лучевой терапии применениерентгеновского излучения основывалось на эмпирических данных. Методиспользовали для лечения кожных заболеваний с целью эпиляции. В1902-1903 г.г. в России впервые при лечении рака кожи применилирадий. М.Я. Брейтман на XIV Международном съезде врачей доложил опервых результатах радиевой терапии заболеваний кожи по даннымроссийских авторов. В 1906 г. приват – доцент Клиники кожныхболезней Московского университета Д.Ф. Решетилло выпустил первоеотечественное руководство по лучевой терапии «Лечение лучамиРентгена с предварительным изложением рентгенологии ирентгенодиагностики». В 1911 г. известный ученый Е.С. Лондонопубликовал первую в мире монографию «Радий в биологии имедицине». Однако возможности воздействия на глубокорасположенные органы были ограничены из-за повреждений кожи, котораяпоглощала большое количество излучений низкой энергии.

Второй этап развития терапии связан с техническимпрогрессом, открывшим возможности облучения глубоко расположенныхтканей и органов. Доминировала идея массивного однократного облученияопухоли. Наибольшее распространение она получила в Германии и США.Однако значительное повреждение не только опухоли, но и окружающихтканей приводило к тяжелой интоксикации организма и прогрессирующемурасстройству кровообращения в облученной области, что способствовалоразвитию тяжелых осложнений.

Третий этап лучевой терапии связывают с работамифранцузского радиолога К. Рего. В исследованиях, начатых в 1919 г.,К. Рего и его сотрудниками было показано, что повторные облучения всравнительно небольших дозах значительно эффективнее массивныходнократных воздействий.

Четвертый этап связан с работами группы английскихфизиков и радиологов (манчестерская школа). В основе этих работ лежалчеткий дозиметрический план и высокая точность наведения пучкаизлучения на очаг. Новый период характеризовался тесным содружествомлучевых терапевтов и физиков, осуществляющих дозиметрическоепланирование.

На основе концепций, разработанных на предыдущих этапах,развернулся современный, пятый этап развития лучевой терапии. Онсвязан с кооперацией специалистов, сочетанием физико-дозиметрических,технических, клинических и радиобиологических подходов к лечениюкаждого больного с опухолевым заболеванием.

Сегодня, как и в период зарождения лучевой терапии, еегенеральная задача состоит в достижении максимальной избирательностипоражения опухолей с минимальными последствиями в отношениинормальных тканей.

В основе лечебного применения ионизируюших излученийлежит их биологический эффект.

Каковы же основные особенности биологического действияионизирующего излучения по сравнению с другими физическими факторами:

Большое несоответствие между ничтожной величиной поглощенной энергии ионизирующего излучения и крайней степенью выраженности реакций биологического объекта вплоть до летального эффекта. (Основной радиобиологический парадокс).

Отсутствие специфических рецепторов в организме человека, воспринимающих ионизирующую радиацию.

Скрытый характер лучевых эффектов, особенно при облучении в малых дозах, наличие латентного периода (в широком диапазоне доз).

Возможность беспорогового эффекта.

Нарушение механизмов, обеспечивающих стационарное состояние биологических систем.

Актуальность знания и исследования биологическогодействия ионизирующих излучений продиктована, по крайней мере, тремяобстоятельствами:

Все живые организмы подвергаются действию естественного радиационного фона, который составляют космические лучи и излучения радиоактивных элементов земной коры;

Все население республики Беларусь подверглось повышенному воздействию атомной радиации вследствие катастрофы на Чернобыльской АЭС.

Разработка эффективных методов лучевой терапии опухолей и других патологических состояний невозможна без средств направленного изучения чувствительности клеток и тканей к радиационному воздействию.

Физические свойстваразличных видов ионизирующих излучений

Из таблицы 1 видно, что рентгеновское излучение итормозное излучение высокой энергии обладает сходными сгамма-излучением природой и физическими свойствами.

Таблица 1– Свойства квантовых излучений







Вид излучения

Источник

Скорость

Энергия

Заряд

Длина пробега в тканях

Плотность ионизации в тканях

Рентгеновские лучи

Рентгенов-ская трубка

300 тыс.

км/с

250 - 400

кэВ

0

Десятки сантиметров

1-2 пары ионов на 1мк

Тормозное излучение высоких энергий

Линейный ускоритель

300 тыс.

км/с

4 - 45

МэВ

0


Метры

0,5 – 2 пары

ионов на 1 мк

Гамма-лучи

60Со

300 тыс.

км/с

1,25 МэВ


0

Метры

0,5–2 пары ионов на 1 мк

К корпускулярному излучению относятся альфа-частицы,бета-частицы, нейтроны, протоны, пи-мезоны и тяжелые ионы. Онипредставляют собой поток быстролетящих заряженных или нейтральных(нейтроны) частиц – корпускул.

Альфа-излучение (-частицы)– это поток частиц с массой, равной четырем, и двойнымположительным зарядом, т.е. поток ядер атомов гелия. Альфа-частицасостоит из двух нейтронов и двух протонов. Альфа-излучениеестественных радиоактивных изотопов (энергия до 9 МэВ) обладает оченьмалой проникающей способностью, составляющей в тканях человека 50-70мк. Оно применяется только в виде общих или местных радоновых ванн(222Rn) вфизиотерапевтической практике. Альфа-частицы супервольтной энергии(800 МэВ), полученные на циклических ускорителях, обладают высокойпроникающей способностью.

Бета-излучение (-частицы)– это частицы, имеющие отрицательный или положительный заряд имассу, равную 1/1840 массы атома водорода. Их энергия варьирует взначительных пределах: от минимальной, практически нулевой, домаксимальной – в несколько миллионов электрон-вольт.Источниками бета-излучения являются естественные и искусственныерадиоактивные вещества (32Р,90Y, 131I),а также линейные и цикличные ускорители. Характеристика альфа- ибета-излучения радиоактивных веществ приведена в таблице 2.

Таблица 2– Свойства альфа- и бета-излучений радиоактивных веществ







Вид, природа излучения

Источник

Скорость

Энергия

Заряд

Длина пробега в тканях

Плотность ионизации в тканях

Альфа-излучение: ядра гелия

Естественные радиоактивные

Нуклиды

15 – 20

тыс. км/с

До 9 МэВ

+

50-70 мк

3000-4000

пар ионов на 1 мк

Бета-излучение:

а) поток электронов

Естественные и

искусственные радиоактивные нуклиды

87 – 298

тыс. км/с

До 3 МэВ

До 10 мм

50 -70 пар ионов на 1 мк

б) поток позитронов

Искусственные радиоактивные

Нуклиды

87 – 298

тыс. км/с

До 3 МэВ

До 10 мм

50 -70 пар ионов на 1 мк

Как следует из таблицы 2, проникающая способностьбета-частиц значительно превосходит таковую альфа-частиц, тогда какионизационная способность альфа-излучения намного выше, чембета-излучения.

Таким образом, сопоставляя физические свойства альфа- ибета-частиц, источником которых являются радиоактивные вещества, стаковыми ортовольтного рентгеновского и гамма-излучения необходимоподчеркнуть, что наибольшей проникающей способностью обладаютгамма-лучи. Что касается плотности ионизации, то на единицу пробега втканях альфа-частицы оказывают действие в сотни раз более сильное,чем бета-частицы, и в тысячу раз сильнее, чем рентгеновское игамма-излучение.

Нейтронное излучение – потокнейтронов, представляющих собой элементарные частицы, не имеющиеэлектронного заряда, с массой, равной 1,00897 атомной единицы массы.В клинической практике находят применение быстрые нейтроны с энергиейот 20 кэВ до 20 МэВ. Основными источниками нейтронов, используемых слечебной целью, являются ускорители и ядерные реакторы (длядистанционного облучения), а также радиоактивный калифорний (252Сf)для контактного облучения.

Протонное излучение – поток элементарных частиц смассой, равной 1,00758 атомной единицы массы, и положительнымзарядом. Протоны – это ядра атомов водорода, образующиеся приионизации атомов водорода. Источником протонов для медицинских целейслужат ускорители. Преимуществом протонов и получаемых на ускорителяхальфа-частиц перед перечисленными ранее видами излучений является ихспособность образовывать в конце своего пробега в тканях максимумионизации, именуемый пиком Брэгга. При этом доза в пике превосходиттаковую в окружающих тканях в 2,5 – 3,5 раза.

Пи-мезонное излучение – потокэлементарных частиц, имеющих массу, промежуточную между массойэлектрона и протона. Мезоны могут быть положительными (+),отрицательными (–)и нейтральными (°).Заряд положительных и отрицательных пи-мезонов равен зарядуэлектрона, а масса составляет 273,2 массы электрона. Как и упротонов, плотность ионизации у пи-мезонов растет к концу пробега(пик Брэгга). Однако, в отличие от протонов, остановившиесяотрицательные пи-мезоны захватываются ядрами атомов кислорода,углерода, азота или водорода, а затем расщепляют ядра свысвобождением громадного количества энергии, т.е. образуетсямаксимум ионизации. При этом соотношение дозы в пике к дозе вокружающих тканях достигает 10/1. Основным источником мезоновявляются ускорители.

Тяжелые ионы – ионы кислорода, азота, неона,аргона – имеют положительный заряд, обладают высокой плотностьюионизации и образуют пик Брэгга. Источником тяжелых ионов являютсяускорители.

Физические свойства корпускулярных излученийсупервольтных энергий представлены в таблице 3.

Таблица 3– Свойства корпускулярных излучений супервольтных энергий




Вид излучения

Электрический заряд

Масса

Энергия излучения

Ускоренные альфа-частицы

+

4

До 800 МэВ

Быстрые электроны

1/1840 массы атома водорода

До 45 МэВ

Быстрые нейтроны

0

1

До 20 МэВ

Протоны

+

1

До 200 МэВ

Пи-мезоны

273,2 массы электрона

До 70 МэВ

Тяжелые ионы

+

>4

До 500 МэВ

Из таблицы 3 видно, что наибольшей массой обладаютускоренные альфа-частицы и тяжелые ионы, наименьшей – быстрыеэлектроны. Что касается величины энергии, то наиболее высокой онаявляется у альфа-частиц, самой маленькой – у быстрых нейтронов.

Клиническая дозиметрия

Исход лучевого воздействия определяется наряду срадиочувствительностью дозой излучения, облучаемым объемом и временемоблучения.

Специфических рецепторов, воспринимающих ионизирующиеизлучения у человека нет, вместе с тем, ионизирующие излучения могутбыть обнаружены и зарегистрированы по тем эффектам, которые возникаютв результате их взаимодействия с веществом.

Эффект взаимодействия ионизирующих излучений с веществомможно наблюдать в физических, химических и биологических средах, чтопозволяет различать физические, химические и биологические методыклинической дозиметрии. Каждый из этих методов дозиметрии включает всебя большое число способов регистрации ионизирующих излучений,неравноценных в точности измерения. Среди физических методовнаибольшее распространение получила возможность регистрации ионизациив газообразных и твердых веществах (дозиметры, оснащенныеионизационными камерами, счетчики Гейгера-Мюллера, сцинтилляционные иполупроводниковые дозиметры). Среди химических методов дозиметриишироко применяется фотографический способ. Биологические методыдозиметрии в настоящее время полностью утратили свое значение ипрактического применения в клинике не находят.

В рентгеновских и радиологических отделениях дляконтроля доз излучения, действующих на больных и медицинскийперсонал, применяются ионизационные камеры, сцинтилляционные,полупроводниковые и пленочные дозиметры.

Ионизационные камеры. При взаимодействии излучения свеществом часть энергии передается атомам этого вещества ирасходуется на их ионизацию и возбуждение. В ионизационной камеревеществом, в котором вызывается процесс ионизации, служит газ.

Ионизационная камера представляет собой цилиндр сограниченным объемом газа, помещенный в электрическое поле.Электрическое поле создается путем прикладывания разности потенциаловот внешнего источника к двум изолированным друг от друга проводникам,между которыми находится газ. В обычных условиях газ являетсяизолятором, поэтому тока в цепи нет. Под действием ионизирующегоизлучения в газе, заполняющем камеру, появляются положительные иотрицательные ионы. Благодаря наличию электрического полябеспорядочное движение ионов сменяется направленным, при которомположительные ионы движутся к отрицательно заряженному электроду, аотрицательные – к положительно заряженному. Число ионов,подходящих к электродам за единицу времени, пропорционально скоростинаправленного движения. Скорость направленного движения при малыхвеличинах напряжения сравнительно небольшая, время, за которое ионыдоходят до электродов, велико, и большое количество ионоврекомбинирует, не успевая достигнуть электродов. При дальнейшемувеличении напряжения между электродами сила тока в цепи будетвозрастать за счет большего числа ионов, достигающих электродов.Наконец, при некотором напряжении время, за которое ионы доходят доэлектродов, становится намного меньше среднего времени рекомбинации,и все ионы, образующиеся под воздействием излучения, доходят доэлектродов камеры. В этом случае ионизационный ток пропорционаленчислу ионов, образующихся в камере за единицу времени, и,следовательно, пропорционален интенсивности ионизирующего излучения.

В зависимости от назначения различают два типаионизационных камер:

камеры для измерения суммарного ионизационного эффекта; такие камеры могут измерять силу тока, вызванного большим количеством ионизирующего излучения, или заряд, накопленный за продолжительное время на электродах;

камеры для измерения отдельных ионизирующих частиц (импульсные камеры).

Ионизационные камеры используют для счета ионов,возникающих при действии заряженных частиц, рентгеновского,гамма-излучения и потока быстрых нейтронов. Малая проникающаяспособность альфа-частиц вынуждает использовать для их регистрациикамеры с очень тонкими окнами или размещать альфа-препаратнепосредственно в чувствительном объеме камеры. В силу высокойионизирующей способности и малого пробега альфа-частиц ионизационныекамеры для измерения альфа-излучения имеют небольшое расстояние междуэлектродами. Препараты, испускающие бета-излучение, располагаются внекамеры, при этом камера оснащается окном с тонкимивоздухоэквивалентными стенками. В ионизационных камерах, применяемыхдля регистрации рентгеновского и гамма-излучений, образующиеся встенках камеры вторичные электроны играют более важную роль, чемэлектроны, возникающие в газе камеры. Чем больше газовый объемкамеры, тем больше число ионов, возникающих в нем под действиемвторичных электронов. Поэтому для регистрации малых доз излученияиспользуют сравнительно большие камеры, а для больших доз –маленькие. Ионизационные камеры позволяют регистрировать дозыразличных излучений с энергиями от единиц килоэлектрон-вольт додесятков мегаэлектрон-вольт.

Сцинтилляционные дозиметры. При прохождении излучениячерез вещество происходит не только ионизация, но и возбуждениеатомов и молекул. Переход атомов и молекул из возбужденного вневозбужденное состояние, как известно, может сопровождатьсяиспусканием ультрафиолетового, видимого или инфракрасного света. Внекоторых веществах доля энергии первичного излучения, преобразуемогов видимое излучение, довольно велика (около 20% от энергии первичногоизлучения). Вещества, обладающие такой способностью, называютсясцинтилляторами. К ним относятся некоторые неорганические соединения,например, йодистый калий, йодистый натрий, йодистый цезий, а такжетакие органические вещества, как антрацен, стильбен, толан и др.

Сцинтилляционный счетчик состоит из сцинтиллятора,фотоэлектронного умножителя (ФЭУ) и электроизмерительного прибора.Фотон светового излучения, возникший при попадании заряженной частицыв вещество сцинтиллятора, выбивает из фотокатода фотоэлектронногоумножителя электрон. Этот электрон дает начало ряду последовательныхпроцессов умножения в результате эффекта вторичной эмиссии наэлектродах фотоумножителя, называемых диодами. В результате навыходном электроде (аноде) возникает поддающийся измерению импульстока.

Обычные конструкции фотоэлектронныхумножителей предусматривают наличие 8-10 диодов, что позволяетполучить количество электронов, приходящих на анод ФЭУ, в 108-109раз больше, чем было выбито из фотокатода.

Сцинтилляционные счетчики отличаютсявысокой эффективностью измерения, в частности, по отношению крентгеновскому и гамма-излучению. Кроме того, сцинтилляторы позволяютрегистрировать заряженные частицы, следующие друг за другом сничтожными промежутками времени (до 10-9с). Важным преимуществом таких счетчиков, по сравнению с другимидозиметрами, является возможность использования сцинтилляторов малойвеличины, что позволяет проводить измерения доз не только в воздухеили на поверхности облучаемого объекта, но и в глубине.

Полупроводниковые дозиметры. Метод полупроводниковойдозиметрии основан на способности некоторых веществ изменятьсопротивление под воздействием ионизирующих излучений. Рядполупроводников, обладающих достаточной чувствительностью, может бытьиспользован для клинической дозиметрии. Таковы, например, кристаллысернистого кадмия (СdS), который является полупроводником.Полупроводники имеют некоторое количество электронов проводимости,способных перемещаться под действием магнитного поля, а другой частиэлектронов не хватает небольшого количества энергии для того, чтобыстать электронами проводимости. Эта энергия может быть получена засчет ионизирующего излучения. В таком случае сопротивлениеполупроводника значительно уменьшается. Если к кристаллу проводникаприложена разность потенциалов, и на него начинает воздействоватьионизирующее излучение, то ток в цепи в связи с уменьшениемсопротивления полупроводника значительно увеличивается и будетпропорционален интенсивности излучения.

Детекторы из сульфида кадмия имеют небольшие размеры(несколько кубических миллиметров); диапазон чувствительности от 1 до120 рентген/ч (Р/ч). Эти свойства позволяют использовать дозиметр сСdS для измерения глубинных доз, особенно при внутриполостнойдозиметрии.

Фотографический метод дозиметрии. Как известно, поддействием ионизирующих излучений в фотоэмульсии возникает скрытоеизображение. После проявления и фиксирования засвеченные участкичернеют. Химизм процесса заключается в том, что под действиемизлучения бромистое серебро, составляющее основу чувствительного слояфотопластины, разлагается с образованием свободных атомов серебра.

Фотографический метод может быть использован дляопределения доз в фантомах и для индивидуальной дозиметрии. Степеньпочернения фотопленки зависит от спектрального состава излучения(энергии фотонов) и от дозы. Наибольший интерес фотографический методпредставляет для индивидуальной дозиметрии.

По степени почернения пленки можно судить о дозе,полученной данным сотрудником. Степень почернения изменяется путемсравнения с эталонной пленкой на фотометре. Важным условием дляполучения достаточно точных результатов измерения является обработкафотоматериала и эталонных пленок в одинаковых растворах проявителя ив идентичных условиях.

Термолюминесцентный метод дозиметрии. Притермолюминесцентном методе дозиметрии производится измерение световойэнергии, выделяющейся при нагревании облученных детекторов доопределенной температуры. Достоинства этих детекторов в том, что ониимеют небольшие размеры, не связаны с измерительным прибором, имеютширокий диапазон доз, с их помощью измерения могут быть проведеныпосле облучения. Для изготовления детекторов используют составы наоснове фтористого лития, соединения кальция, алюмофосфатные стекла.Широко применяются при индивидуальной дозиметрии.

Разновидности доз иединицы их измерения

Применение ионизирующих излучений в клинической практикевызывает необходимость количественной оценки распределения энергииизлучения в облучаемом объеме. Целью дозиметрического исследованияявляется определение дозы излучения в какой-либо среде.

Доза – это величина энергии, поглощенной единицеймассы или объема облучаемого вещества. Существует несколькоразновидностей доз: доза в воздухе, на поверхности, в глубинеоблучаемого объекта. Доза, отнесенная к единице времени, называетсямощностью дозы. Мощность дозы – это энергия, поглощенная вединице массы или объема облучаемого вещества за единицу времени.

Экспозиционная доза представляет собой дозув свободном воздухе, при отсутствии рассеивающих тел. Онаопределяется степенью ионизации воздуха и характеризует, главнымобразом, источник рентгеновского и -излученийизлучения. При увеличении расстояния от источника до облучаемогообъекта экспозиционная доза убывает обратно пропорционально квадратурасстояния от источника до облучаемой поверхности. За единицуэкспозиционной дозы рентгеновского и -излученийпринимается кулон на килограмм (Кл/кг).

Кулон на килограмм – экспозиционнаядоза рентгеновского и -излучений,при которых сопряженная с этим излучением корпускулярная эмиссия накилограмм сухого атмосферного воздуха производит в воздухе ионы,несущие заряд в 1 Кл электричества каждого знака.

Внесистемной единицей экспозиционной дозырентгеновского и -излученийявляется рентген (Р). Рентген – это доза, при которой в 1 см3сухого воздуха возникают ионы, несущие заряд в однуэлектростатическую единицу электричества каждого знака. 1 К/кг = 3880Р.

Мощность экспозиционной дозы – экспозиционнаядоза, рассчитанная на единицу времени. В СИ она измеряется в амперахна килограмм (А/кг). Внесистемные единицы мощности экспозиционнойдозы: рентген в секунду (Р/с), рентген в минуту (Р/мин) и рентген вчас (Р/час). Между ними существуют следующие соотношения:

1Р/с = 2,58x10-4А/кг; 1 Р/мин = 4,30x10-6А/кг, 1 Р/час = 7,17x10-8А/кг.

Доза в рентгенах или его производных, измеренная наповерхности облучаемого объекта или тела, называется поверхностнойкожной дозой. Кожная доза при рентгеновском и гамма-излучениипревышает дозу, измеренную в свободном воздухе на том же расстоянииот источника радиации, так как кожная доза складывается изпоглощенной энергии первичного потока излучения и энергии рассеянногоизлучения, попадающего в кожу преимущественно из поверхностныхтканей. С увеличением поля облученная кожная доза растет, так какувеличивается объем тканей, в которых образуется вторичное излучение.В то же время с увеличением энергии излучения кожная доза убывает,поскольку рассеянное излучение смещается в глубину по ходу пучка.

Поглощенная доза – основной количественныйпоказатель воздействия ионизирующих излучений на облучаемые ткани.Она характеризуется величиной энергии, поглощенной в единице массыоблучаемого вещества. В СИ единица поглощенной дозы – джоуль накилограмм (Дж/кг). Эта величина получила название «грей»(Гр). Грей – единица поглощенной дозы, при которой массеоблученного вещества в 1 кг передается энергия ионизирующегоизлучения 1 Дж.

Внесистемной единицей поглощенной энергии излученияявляется рад – (радиационная адсорбированная доза) поглощеннаяэнергия излучения, равная 100 эрг на 1 г облучаемого вещества. Доза,поглощенная за единицу времени, называется мощностью поглощеннойдозы. 1 Гр = 100 рад.

Помимо экспозиционной и поглощенной доз существуютпонятия эквивалентная и эффективная.

Доза эквивалентная – поглощенная доза в органе илиткани, умноженная на соответствующий взвешивающий коэффициент дляданного вида излучения.

При воздействии различных видов излучения с различнымивзвешивающими коэффициентами эквивалентная доза определяется каксумма эквивалентных доз для этих видов излучения.

Единицей эквивалентной дозы в СИ является зиверт (Зв).Зиверт – эквивалентная доза любого излучения, поглощенная в 1кг биологической ткани, создающая такой же биологический эффект, каки поглощенная доза в 1 Гр фотонного излучения. Внесистемная единицаэквивалентной дозы – бэр (биологический эквивалент рентгена). 1Зв = 100 бэр.

Доза эффективная – величина воздействияионизирующего излучения, используемая как мера риска возникновенияотдаленных последствий облучения организма человека и отдельных егоорганов с учетом их радиочувствительности. Она представляет собойсумму произведений эквивалентной дозы в органах и тканях насоответствующие взвешивающие коэффициенты. Единица эффективной дозы –зиверт (Зв). Внесистемная единица – бэр. 1 Зв = 100 бэр.

Доза эквивалентная или эффективная, ожидаемая привнутреннем облучении, – доза за время, прошедшее послепоступления радиоактивных веществ в организм.

Глубинная доза – это доза, измеренная наопределенной глубине от поверхности облучаемого объекта. Отношениедозы на глубине к дозе в свободном воздухе, выраженное в процентах,называется относительной, или процентной, глубинной дозой.Относительная глубинная доза возрастает с увеличением:

Расстояния от источника.

Энергии излучения.

Поля облучения.

Доза, измеренная в патологическом очаге, называетсяочаговой дозой.

Для планирования лучевой терапии и прогноза возможныхлучевых реакций необходимо знать интегральную поглощенную дозу, подкоторой понимают энергию ионизирующего излучения, поглощенную во всеймассе облученного вещества, или в облученном органе. В клиническойрадиологии употребляются понятия разовой и суммарной дозы. Подразовой дозой подразумевается количество энергии, поглощенной за однооблучение. Под суммарной дозой подразумевается количество излучения,подведенного за весь курс лечения. Необходимо различать и указывать,соответственно, разовую и суммарную интегральные дозы.

Активностью называется мера радиоактивностикакого-либо количества радионуклида, находящегося в данномэнергетическом состоянии в данный момент времени. Другими словами,это мера количества радиоактивного вещества, выражаемая числомрадиоактивных превращений в единицу времени. В системе СИ единицейактивности является обратная секунда (с-1),называемая беккерель (Бк), т.е. один распад в секунду.Использовавшаяся ранее внесистемная единица активности кюри (Ки)составляет 3,7x1010Бк.

Основные стадиибиологического действия ионизирующих излучений

Первая - чисто физическая стадия взаимодействия,протекающая за миллиардные доли секунды, состоит в передаче частиэнергии фотона (частицы) одному из электронов атома с последующейионизацией и возбуждением атомов (молекул).

Ионам и возбужденным атомам, обладающим избыточнойэнергией, заимствованной у фотона (частицы) высокой энергии, в силуэтого свойственна повышенная химическая реактивность, они способнывступать в такие реакции, которые не возможны для обычных,невозбужденных атомов (молекул).

Вторая – физико-химическая стадиявзаимодействия излучения с веществом протекает уже в зависимости отсостава и строения облучаемого вещества. Принципиальное значениеимеет наличие в облучаемой системе воды и кислорода. Если их нет,возможности химического воздействия активированных радиацией атомовограничены, локализованы. В присутствии воды под влиянием радиациивозникают положительно заряженные ионы воды Н20+и растворенные в воде (гидратированные) электроны: е-гидр.Присоединяясь к одной из нейтральных молекул, е-гидр. образует Н20-.Ионы воды, как и возбужденные ее молекулы, химически реактивны именее стабильны, чем молекулы невозбужденные. В присутствиирастворенного кислорода эти активные продукты облучения легко с нимреагируют, образуя такие более долгоживущие и химически активныеформы, как свободные радикалы: гидроксильный ОН, супероксидный 02,гидропероксид НО2,а также перекись водорода Н2О2.Свободные радикалы являются нейтральными (незаряженными) атомами илимолекулами с непарными электронами; исключительно реактивны.

Третья - химическая стадия лучевого воздействия длится,как правило, несколько секунд. На этой стадии появляютсябиохимические повреждения биологически важных макромолекул(нуклеиновых кислот, липидов, белков, углеводов).

Различают прямое воздействие радиации, когда происходитнепосредственное взаимодействие ионизирующего излучения скритическими молекулами, и косвенное воздействие, через свободныерадикалы, возникающие при взаимодействии ионизирующего излучения сводой, которые и наносят основное поражение.

Предполагается, что косвенное воздействие преобладаетпри редкоионизирующих излучениях (тормозное, гамма-, бета-излучения),а прямое – при плотноионизирующих (альфа-лучи и нейтроны).

Основной ареной действия ионизирующей радиации на живыесистемы являются “атомы живого” – клетки и ихорганеллы, сложная структурно-функциональная организация которыхвлияет на конечный результат взаимодействия с радиацией не в меньшейстепени, чем энергия, скорость и масса ионизирующей частицы.Критическими при действии ионизирующего излучения внутриклеточнымиструктурами являются хромосомы, состоящие из нуклеиновых кислот –хранителей наследственной информации и специальных белков. Посколькубольшинство клеток располагают только одной или двумя копиями каждоймолекулы ДНК, поражение ее будет более значимым, чем в случае смолекулой с тысячами копий (энзимы, например).

Под действием ионизирующего излучения из молекулы белкавыбивается электрон, образуется дефектный участок, лишенныйэлектрона, который мигрирует по полипептидной цепи за счет переброскисоседних электронов до тех пор, пока не достигнет участка сповышенными электрон-донорными свойствами. В этом месте в боковыхцепях аминокислот возникают свободные радикалы. Такие событияпроисходят в результате прямого действия ионизирующих излучений. Прикосвенном действии образование свободных радикалов происходит привзаимодействии белковых молекул с продуктами радиолиза воды.Образование свободных радикалов влечет за собой изменение структурыбелка, что приводит к нарушению его функций (ферментативной,гормональной, рецепторной и др.).

Критическими внутриклеточными структурами при действииионизирующего излучения также являются мембраны: изменения впротеинах и липидах, которые участвуют в образовании биомембран,могут повысить их проницаемость для различных молекул. В лизосомахэто ведет к неуправляемому выбросу каталитических энзимов в клетку,что может привести к катастрофическим последствиям. Нарушениеоболочки ядра может воздействовать на деление клеток и, тем самым, наее жизнеспособность.

В гидрофобных органических структурах, главным образом,жировых и жироподобных (липидных), радиация в присутствии кислородавслед за ионизацией и возбуждением также вызывает образованиесвободных радикалов и перекисей. Развиваются, таким образом, цепныереакции окисления органических соединений, в которых инициаторамивыступают образованные воздействием радиации ионы, возбужденныеэлектронные состояния и радикалы. Свободно радикальные цепные реакцииокисления протекают самоускоряясь.

Биологическая стадия лучевого поражения. Среди многихпроявлений действия излучения на жизнедеятельность клетки подавлениеспособности к делению является наиболее важным. Именно ядро играетроль хранителя наследственной информации самой клетки, всегоорганизма и даже биологического вида, передает эту информацию отклетки к клетке, от организма к организму, обеспечивая преемственнуюсвязь поколений. Эта информация зашифрована в особых палочкоядерныхструктурах, выявляющихся при делении клетки благодаря способностихорошо накапливать специальные красители и потому называемыххромосомами.

Гибель клеток может возникать в широком временномдиапазоне: часов-лет. По механизму лучевого поражения клеток следуетразличать две основные формы гибели: интерфазную (не связанную смитозом) и репродуктивную – гибель при попытке разделиться.

Первая форма наблюдается при самых различныхвоздействиях на клетку, вторая – типичная для ионизирующейрадиации и других мутагенных агентов.

Молекулярный механизм интерфазной гибели точно невыяснен. Существуют данные о том, что у таких клеток вследствиенакопления в цитоплазме гидролитических ферментов или их активациидеградирует ДНК. Согласно другой гипотезе, под влиянием ионизирующейрадиации и других повреждающих агентов реализуется заложенная вклетках генетическая программа интерфазной гибели. Для размножающихсяклеток в культуре ткани, а также для большинства клеток соматическихтканей взрослых животных и человека интерфазная гибель регистрируетсятолько после облучения при дозах в десятки и сотни грей.

При меньших дозах наблюдается репродуктивная формагибели, причиной которой в большинстве случаев являются структурныехромосомные повреждения (аберрации). Обломки хромосом могутсоединяться неправильно: нередко отдаленные их фрагменты утрачиваютсяпри митозе. Возможно образование мостов между хроматидами –тогда клетка не может разделиться и гибнет.

Количество аберраций хромосом в клетках, процент клетокс аберрациями очень точно характеризуют дозу радиации, полученнуюорганизмом, а при равной дозе облучения – сравнительнуюрадиочувствительность организмов, видов. Отражая летальное действиерадиации, репродуктивную гибель клеток, частота поломок хромосомобратно пропорциональна выживаемости клеток, поэтому подсчетаберраций хромосом широко используется радиобиологами для оценки дозырадиации, полученной организмом.

Гибель при этом может наступить как в процессе первогомитоза после облучения, так и во втором, третьем, четвертом актахделения.

Существенно, что с повышением дозы радиацииувеличивается не столько степень поражения всех облученных клеток,сколько доля пораженных, т.е. процент погибших клеток. Из этогоследует, в частности, что при сколь угодно малой дозе радиациивозможна гибель отдельных клеток, тогда как при заведомо смертельномоблучении единичные клетки могут выжить.

Как сказано выше, в репродуктивной гибели решающеезначение имеет лучевое повреждение хроматина, прежде всего ДНК. Подвлиянием радиации возникают одно- и двунитиевые разрывы в молекулеДНК. В обоих случаях нарушается пространственная структура хроматинаи считывание (транскрипция) наследственной информации.

Одиночные разрывы не вызывают поломок молекулы ДНК –вторая нить удерживает концы разорванной первой нити вблизи другдруга, облегчая их восстановление, сшивание репаративными системами.При двойном разрыве концы расходятся, их репарация затруднена. Последозы радиации 1 Гр в каждой клетке человека возникает 1000 одиночныхи 10-100 двойных разрывов, причем, каждый из последних может статьпричиной поломки хромосомы.

Кроме того, под влиянием ионизирующей радиации возникаютсшивки между нитями ДНК, сшивки ДНК-белок, нарушения структуры тиминаи других азотистых оснований ДНК, относительно эффективно устраняемыерепаративными системами. Последствия поражения ДНК бывают двух типов:клетка выживает, но изменяет свое функциональное состояние; клеткагибнет. Нарушение функционального состояния клеток может выражаться взамедлении или изменении клеточного деления, приводящем к ихнеконтролируемому росту (злокачественные опухоли). Хорошо известно,что клетки с поврежденными механизмами ДНК имеют тенденциюпревращаться в злокачественные клетки, равно как и то, чтозлокачественные опухоли содержат повышенное количество хромосомныхаберраций. Генетические эффекты ионизирующего излучения могутпроявиться на протяжении многих поколений.

Радиобиологи различают два основных типа лучевыхповреждений ДНК: сублетальные и потенциально летальные повреждения.

Первый – это такие вызванные радиацией изменения,которые сами по себе не ведут к гибели клеток, но облегчают ее припродолжающемся или последующем облучении. Например, одиночные разрывысами по себе не смертельны, но чем больше их возникает в молекулеДНК, тем больше вероятность их совпадения и образования летальногодвойного разрыва.

Второй тип – потенциально летальные повреждения –сами по себе вызывают гибель клетки, но все же в определенныхусловиях могут быть устранены репаративной системой.

В жизненном цикле клетки наибольшаярадиочувствительность в процессе митоза. Дело в том, что деятельностьсистем внутриклеточного восстановления к началу митоза полностьюпрекращается, и все повреждения ДНК, оставшиеся нерепарированными, впроцессе митоза фиксируются и либо приводят клетку (или ее потомков)к гибели, либо сохраняются в наследственном механизмеклеток-потомков, снижая их жизнеспособность, и служат материалом дляформирования мутаций. Во время митоза хромосомы концентрируются, чтозатрудняет доступ ферментов репарации к поврежденным участкаммолекулы ДНК.

Весь остальной клеточный цикл, за вычетом периодамитоза, носит название интерфазы, т.е. периода между делениями.

Центральное значение в интерфазепринадлежит процессу синтеза ДНК, в итоге которого количество молекулДНК и общий объем генетического аппарата удваивается. Фаза синтезаДНК, или S-фаза, делит интерфазу на три части. Фаза, предшествующаясинтезу ДНК, обозначена как G1– предсинтетическая фаза. На ее протяжении, наряду со многимидругими процессами жизнедеятельности, синтезируются ферментныесистемы, необходимые для всех последовательных этапов самоудвоенияДНК. Фаза между синтезом ДНК и клеточным делением обозначается какG2,предмитотическая (предшествующая митозу), или постсинтетическая. Наэтой стадии клеточного цикла происходит формирование веретенаклеточного деления и всего митотического аппарата, обеспечивающегореализацию процесса деления клетки. На протяжении G1-фазы,продолжительность которой обычно самая большая и, в зависимости отусловий жизни, колеблется в максимальных пределах, наиболееполноценно функционируют системы внутриклеточной репарации. Вмедленно обновляющихся клеточных системах G1-фазаможет длиться неделями и даже годами. Поэтому радиочувствительностьтаких клеток минимальна.

В S-фазе репаративные системы либо неработают, либо функционируют слабо; во всяком случае, данных орепарации в период синтеза ДНК почти нет. Наконец, в G2-фазефункционируют системы пострепликативной репарации, эффективностькоторых, по-видимому, ниже, чем в G1-фазе.

В итоге большинство клеток млекопитающихнаиболее чувствительны к радиации в конце G1-фазы,перед началом синтеза ДНК и перед вступлением в митоз, в самом концеG2-фазы.

Все фазы клеточного цикла одинаково уязвимы для высокихдоз плотноионизирующих излучений.

Наиболее универсальной реакцией клеток на воздействиеионизирующей радиации в разных дозах является остановка деления, илирадиационный блок митозов.

Основные факторы,модифицирующие радиочувствительность

Радиочувствительность – способность биологическихобъектов реагировать на действие ионизирующих излучений процессамидеструкции и нарушением функций.

При трактовке радиочувствительности клеток и тканей приопределенных ограничениях может быть использован закон Бергонье иТрибондо, сформулированный еще в 1902 году. Согласно этому закону,наиболее чувствительные к ионизирующему излучению ткани содержатклетки:

Находящиеся в момент облучения в процессе активного деления.

Проходящие многие трансформации в своем жизненном цикле.

Не имеющие четкой специализации по своей структуре и функциям.

Исключением являются лимфоциты и ооциты, которыеявляются высокорадиочувствительными, находясь в интерфазе.

На радиочувствительность существенноевлияние оказывает и кислородный эффект. Клетки с нормальнымсодержанием кислорода значительно чувствительней к действиюредкоионизирующего излучения, чем находящиеся в состоянии гипоксии.При падении рО2ниже 20 мм рт. ст. клетки более устойчивы к действию радиации, чемпри более высоком парциальном давлении кислорода. Радиомодифицирующеедействие кислорода может быть связано с увеличением образованиягидропероксида (НО2).Этот радикал, обладающий высокой окислительной способностью,образуется при облучении воды в присутствии кислорода: Н + О2= НО2. Выход этогорадикала уменьшается пропорционально падению парциального давлениякислорода. Кроме того, в присутствии кислорода уменьшаетсявозможность репарации свободных радикалов SH-группами. Следуетотметить, что степень насыщенности тканей кислородом не имеетзначения при поражении плотноионизирующим излучением.

Температура также влияет на радиочувствительность.Понижение температуры тела способно повысить сопротивляемостьорганизма к действию ионизирующего излучения. В некоторых случаях этоведет лишь к отсроченности наступления радиационных последствий. В тоже время повышение температуры тканей повышает ихрадиочувствительность. Определенную роль при этом играет кислород, атакже зависимость митоза от температуры.

Таким образом, клетки – основные структурныеэлементы организма, в частности, млекопитающих и человека.Разумеется, на более высоких уровнях организации живого –тканевом, органном, системном, организменном, популяционном, видовом,биоценотическом – вступают в свои права новые закономерности иограничения в действии радиации. Однако основные события происходятна уровне клеток.

Радиобиологическиепринципы лучевой терапии опухолей

Проанализировав историю развития лучевой терапиизлокачественных новообразований, нетрудно убедиться, что, наряду сестественной зависимостью от физико-технического прогресса, ееосновные успехи связаны с достижениями в области изучениябиологического действия ионизирующих излучений.

Каковы же радиобиологические принципы, определяющиестратегию лучевой терапии?

Непосредственная постоянная связь эффекта с поглощенной дозой излучения, определяемая числом клеток в облученном объекте и их радиочувствительностью.

Использование количественных критериев эффективности лечения, прежде всего, фактора терапевтического выигрыша, что требует параллельной оценки реакций опухолей и нормальных тканей.

Прижизненная динамическая оценка ведущих физиологических и биохимических параметров опухолей (кровотока, рН, кислородного статуса и др.), а также возможных кинетических показателей опухолевых клеточных популяций.

Максимальное усовершенствование методов локального и регионального лечения, имея в виду не только улучшение непосредственных результатов, но и связанные с ними потенциальные возможности увеличения показателей выживаемости.

Управление тканевой радиочувствительностью с помощью средств, избирательно или преимущественно усиливающих противоопухолевый эффект ионизирующих излучений и/или ослабляющих их действие на нормальные ткани.

Комбинированное применение радиомодифицирующих агентов (полирадиомодификация).

Стремление к индивидуализированной лучевой терапии и применение радиомодифицирующих агентов, основанное на разработке прогностических критериев оценки их эффективности, а, следовательно, и коррекции их применения в процессе лечения.

Опухоль – это сложная клеточная система сопределенной внутренней организацией. В ней сочетаются в разныхсоотношениях клеточные популяции и неклеточные компонентысоединительной ткани. Эта система реагирует на излучение всоответствии с общими радиобиологическими закономерностями, о которыхмы говорили выше. Опухоль расслаивается на отдельные фрагментыразрастающейся грануляционной тканью. В последней много капилляров,эпителиоидных и лимфатических клеток, гистиоцитов, фибробластов.Существенные изменения происходят в сосудах, питающих опухоль. Мелкиесосуды облитерируются, что нарушает трофику тканей. В крупных сосудахразвиваются эндофлебит и эндартериит, что также ведет к расстройствупитания опухоли. При достаточной дозе излучения гибнут опухолевыеклетки, а грануляционная ткань постепенно превращается в рубцовую.

Радиочувствительность клетки, т.е. ее реакция наоблучение, определяется большим числом факторов. Она зависит отвозраста и состояния больного, от состояния окружающих опухольтканей, от гистологического типа новообразования, соотношения в немобъемов клеточных и стромальных элементов, скорости репопуляцииклеток, наличия некротических участков, количества клеток с низкимсодержанием кислорода. Среди всех факторов явно доминируют два: числогипоксических клеток и число непролиферирующих покоящихся клоногенныхэлементов.

Опухоли любого и даже одинаковогогистологического строения всегда содержат как недифференцированные,так и дифференцированные клетки. Васкуляризация и оксигенация этихклеток неодинакова. Имеются клетки нормально насыщенные кислородом,гипоксические и аноксические. При падении рО2ниже 20 мм рт. ст. клетки более устойчивы к действию радиации, чемпри более высоком парциальном давлении кислорода. Причина хроническойгипоксии вызвана удалением от капилляра клеток из-занеконтролируемого деления тех из них, которые расположены ближе кэтому источнику кислорода и питательных веществ. Кислород являетсясамым сильным из известных модификаторов лучевого поражения.Концентрация кислорода и глюкозы в крови в нормальных условияхдостаточна для обеспечения жизнедеятельности клеток, располагающихсяна расстоянии до 100-150 мкм от ближайшего капилляра, что составляет10-15 клеточных слоев. До клеток, оттесняемых на большее расстояние,эти метаболиты не доходят, что и приводит к возникновению некрозов.

Радиочувствительность (До), т.е. наклон кривыхвыживаемости нормоксических и аноксических клеток на графикезависимости эффекта от дозы различается в 2,5-3,5 раза. Закономернойсвязи между величиной гипоксической фракции и гистологическимстроением опухоли, размером или скоростью роста новообразованияустановить не удалось. Гипоксические клетки обнаружены и в довольномаленьких опухолях.

Здоровые ткани человеческого организма и опухолеваяткань мало различаются по радиочувствительности (причина, какуказывалось выше, – гипоксические клетки и способность опухолик быстрой репопуляции).

Успех лучевой терапии зависит от наибольшей концентрациидозы излучения в опухоли и направленного изменениярадиочувствительности опухоли и окружающих ее нормальных тканей спомощью различных средств и методов.

Следовательно, центральной проблемой лучевой терапииявляется искусственное управление лучевыми реакциями нормальных иопухолевых клеток с целью максимального повреждения опухоли исохранения нормальных тканевых элементов. Средства, которые усиливаютлучевые реакции здоровых клеток, называют радиомодифицирующимиагентами.

Дело в том, что никакой особой разницы врадиочувствительности здоровых и опухолевых клеток нет; как и дляздоровых клеток, радиочувствительность злокачественных клетокварьирует в широких пределах и иногда оказывается большей, а иногда именьшей (из-за наличия гипоксических зон), чем у клеток здоровыхтканей. При этом обнаружено существенное варьированиерадиочувствительности индивидуальных опухолей одного и того же вида.

Оптимизация лучевыхметодов лечения злокачественных опухолей

Существует три независимых направления оптимизациилучевых методов лечения злокачественных опухолей нарадиобиологической основе.

Использование новой техники и новых видов ионизирующих излучений, рассчитанных на особенности их биологического действия и преимущественную локализацию энергии в опухолевом очаге (в частности, это касается заряженных ядерных частиц).

Разработка режимов облучения, учитывающих различия цитокинетических параметров злокачественных и нормальных тканей, а также в механизмах развития непосредственных и отдаленных эффектов облучения.

Разработка способов искусственного управления радиочувствительностью здоровых и опухолевых тканей с помощью различных модифицирующих агентов избирательного действия.

Использование новыхвидов ионизирующих излучений

Итак, наряду с традиционно используемымиэлектромагнитными ионизирующими излучениями (тормозное игамма-излучение) и электронным, возможно использование “новых”видов ионизирующих излучений для лечения опухолей, а именно тяжелыхядерных частиц. К ним относятся протоны, тяжелые ионы, отрицательныеπ-мезоны и нейтроны. За исключением последних, перечисленныетяжелые частицы являются заряженными и их применение рассчитано наповышение эффективности лучевой терапии за счет улучшенияпространственного распределения излучения и его концентрации вопухоли. Заряженные ядерные частицы, ускоренные до больших скоростейв современных ускорителях, равно как и получаемые при ядерныхвзаимодействиях π-мезоны, после определенного (зависящего от ихэнергии) пробега в тканях тормозятся и теряют максимум своей энергиив конце пробега, образуя так называемый пик Брэгга. Локализуя этотпик в зоне опухоли, можно резко снизить лучевую нагрузку наокружающие ткани по ходу пучка и почти полностью исключить облучениетканей, находящихся позади облучаемой мишени. Кроме того, приторможении тяжелых заряженных частиц:

Возрастает их ЛПЭ.

Возникает дополнительное увеличение эффективности в зоне пика Брэгга вследствие возрастания ОБЭ.

Снижается кислородный эффект.

Возникают трудно репарируемые повреждения клеток.

Происходит нивелирование в радиочувствительности отдельных стадий клеточного цикла.

Совокупность этих свойств позволяет рассчитывать надополнительное повышение терапевтической эффективности тяжелыхзаряженных частиц. Теми же свойствами обладают и нейтроны, однако онине имеют пика Брэгга, и дозовое распределение их близко к фотонномуизлучению, что не позволяет сосредоточить энерговыделение в опухоли.

Отсюда понятно, что клиническое применение быстрыхпротонов и π-мезонов основано на хорошем (для целей лучевойтерапии) распределении доз излучения между опухолью и нормальнымитканями.

Дистанционная терапия быстрыми нейтронами(получаемыми на ускорителях или генераторах), а также аппликационнаятерапия с помощью испускающего нейтроны 252Сfоснованы на высокой ЛПЭ, ибо распределение дозы, создаваемойнейтронами в нормальных тканях, такое же, как и -излучения.Протонная лучевая терапия ряда опухолей проводится в настоящее времяв трех странах: России, США и Японии. Ее преимущества перед фотоннойтерапией очевидны. Они состоят в незначительном рассеиванииизлучения, что дает возможность формировать поля с четкими контурами;благодаря одинаковой энергии частиц, они обладают одинаковымпробегом, а применение дополнительных поглотителей позволяетостановить их на заданной глубины. Аналогичные свойства обнаруживаютускоренные ядра гелия (-частицы).Например, спад от 90% к 10% изодозе гелиевого пучка, используемогодля облучения опухолей сетчатки глаза, происходит на расстоянии всего1,3 мм. Эти преимущества особенно явно проявляются при лечении четкоограниченных мишеней, располагающихся вблизи критических структур,например, опухолей сетчатки и меланомы глаза, опухолей поджелудочнойи предстательной желез, гипофиза (для подавления его функции прилечении диссеминированных опухолей молочной железы), парааортальныхлимфоузлов. По данным лаборатории Лоуренса, излечить меланомусетчатки не удалось только у 8 из 190 больных, причем, благодарянебольшому объему облучения, доза 70-90 Гр была проведена в виденескольких крупных фракций. Однако при всех очевидных преимуществахиспользования пучков тяжелых ядерных частиц нельзя не учитывать, чтоих применение в широкой медицинской практике сдерживается большимитехническими трудностями и требует значительных экономических затрат.Кроме того, эффективность их использования значительно осложняетсятрудностью определения точных границ опухолевого очага из-захарактерного для опухоли прорастания в окружающие ткани, а этопредопределяет необходимость увеличения объема облучения. Отсюдаясно, что дальнейший прогресс, основанный исключительно нафизико-техническом усовершенствовании методов лучевой терапии,достигает предела.

Режимы облучения ицитокинетические параметры

Первая задача лучевого лечения состоит в том, чтобыподвести к опухоли оптимальную дозу. Оптимумом принято считатьуровень, при котором достигается наивысший возможный процентизлечения при приемлемом проценте лучевых повреждений нормальныхтканей.

На практике оптимум – это величина суммарной дозы,при которой излечивается более 90% больных с опухолями даннойлокализации и гистологической структуры, и повреждения нормальныхтканей возникают не более, чем у 5% больных. Значение локализацииподчеркнуто не случайно, ведь, например, при лечении в районе ЦНСнедопустимо даже 5% некрозов мозговой ткани.

Исходя из надежных и апробированных многолетнейпрактикой данных клеточной радиобиологии о строгой количественнойзависимости между дозой излучения и гибелью клеток, отражаемойизвестными кривыми выживаемости в координатах доза-эффект, можноутверждать, что и при облучении опухолей (как любой другой клеточнойпопуляции) эта зависимость полностью сохраняется.

Для излечения первичного очага по мере увеличения егоразмеров требуется все большая доза ионизирующего излучения. При этомувеличение диаметра опухоли на каждый сантиметр делает необходимымдополнительное облучение в дозе 3-5 Гр.

Реальный расчет на радикальное излечениебольных без риска получения тяжелых лучевых повреждений может бытьтолько в пределах случаев раннего клинического распознавания рака.Если условно исключить поверхностно расположенные опухоли, доступныенепосредственному осмотру (например, рак кожи), то практическиклиническое распознавание рака пока обеспечивается только подостижении опухолью округлой формы размером не менее 1 см в диаметре.При учете, что у многих больных отсутствуют тягостные субъективныеощущения, достаточные для обращения к врачу, практически клиническаяфаза заболевания проявляется только по достижении опухолью размеров,превышающих 1 см. Опухоль диаметром 1 см содержит один миллиардклеток (109).Теоретические расчеты показывают необходимость подведения в такомслучае однократной дозы более 30 Гр при условии хорошей оксигенацииклеток. Для аноксических клеток эта доза должна быть увеличена более,чем вдвое. При этом уничтожение опухолевых клеток неизбежносопровождается гибелью здоровых клеток, находящихся непосредственно взоне облучения.

Возможность такого облучения в некоторых клиническихситуациях при благоприятном анатомо-топографическом расположенииопухоли и предпосылках к замещению дефекта окружающими тканями можетбыть, хотя и относится к области известного риска. Приведенные данныетеоретических расчетов показывают, что превышение опухолью размеровдиаметром более 1 см уже создает сложную ситуацию для радикальноголучевого лечения.

Из практического опыта лучевой терапии известно немалопримеров стойкого излечения сравнительно небольших новообразований и,наряду с этим, имеют место неудачи при лечении небольших опухолей вначальном периоде заболевания.

Это дает основание предполагать, что помимоколичества опухолевых клеток, важное значение в исходе лучевойтерапии имеют и другие факторы. Это первичная и приобретеннаярадиочувствительность клеток, насыщенность клеток кислородом,иммунные факторы и др. Таким образом, величина опухоли являетсярешающим фактором в исходе лучевой терапии. Величина опухолифактически устанавливает предел возможностей радикальной лучевойтерапии как самостоятельного метода лечения рака. Этим пределом,вероятно, являются опухоли, по объему не превышающие примерно 100см3,чтосоответствует диаметру округлой опухоли не более 5,8 см.

Значение времени и фракционирования облучения.

Биологический эффект определяется не только качествомизлучения, величиной разовой и суммарной поглощенной дозы, но ираспределением ее во времени. Уже в начале 20-го века обратиливнимание на то, что облучение в дозах меньшей мощности в течениедлительного времени дает более сильный биологический эффект, чем дозабольшей мощности за короткий период облучения. Экспериментальные иклинические данные свидетельствуют о том, что одна и та же суммарнаяпоглощенная доза, но подведенная одновременно или дробно сопределенными интервалами времени между фракциями облучения, даетразличную биологическую реакцию. На конечный результат дробноголучевого воздействия оказывает влияние:

Величина разовых поглощенных доз.

Длительность перерывов между сеансами облучения.

Общая протяженность курса облучения.

Суммарная доза.

О влиянии дробного облучения на степень реакции можносудить по следующему примеру. Однократной смертельной дозой излучениядля собаки является 6 Гр, а при ежедневном облучении ее дозой по 0,1Гр суммарная смертельная доза увеличивается в 10 раз. В настоящеевремя в клинической практике находят применение:

Одномоментное облучение.

Непрерывное облучение (внутритканевой, внутриполостной и аппликационный методы).

Дробное, или фракционированное облучение – один из основных методов наружного дистанционного облучения, причем применяется:

а) мелкоефракционирование 2 - 2,5 Гр (недельная 10-12 Гр),

б) среднеефракционирование 3 - 4 Гр и в) крупное5 Гр и более – разовая дневная доза.

К 40 - м годам стало общепринятым облучение опухолей 5раз в неделю по 2 Гр в день. Такой курс, состоящий из 30 фракций по 2Гр, широко используется в современной радикальной лучевой терапии иобозначается как “стандартный”.

Какие процессы идут в клетках и тканях прифракционированном облучении?

Наиболее важным из них, в максимальной степениопределяющим отличие конечного итога фракционированного воздействияот однократного, является:

Восстановление клеток от сублетальных и потенционально летальных повреждений. Этот процесс начинается во время самого облучения и в основном заканчивается в течение первых 6 ч после облучения.

Вторым по длительности является процесс рассинхронизации клеточной популяции, которая в результате облучения оказывается обогащенной клетками, находившимися во время сеанса в радиорезистентных фазах цикла.

Третий процесс – реоксигенация – специфичен только для опухолей, т.к. там исходно имеется фракция гипоксических клеток. Гибель после облучения части клеток опухолевой популяции, в первую очередь, хорошо оксигенированных и поэтому более радиочувствительных клеток, уменьшает общее потребление опухолью кислорода и, вследствие этого, увеличивает его диффузию в ранее гипоксические зоны. Благодаря реоксигенации в условиях фракционирования удается иметь дело с более радиочувствительной популяцией опухолевых клеток, чем при однократном воздействии. Реоксигинация, как называют исследования на перевиваемых новообразованиях, длится 1-3 сут.

Четвертый процесс – репопуляция опухолей и нормальных тканей, которому, как и репарации, уделяется наибольшее внимание при разработке режимов фракционирования, максимально расширяющих терапевтический интервал.

Под репопуляцией обычно понимают восстановлениечисленности клеток в облучаемом объеме, снизившемся в результателучевого воздействия. Используется также термин ”ускореннаярепопуляция”, которым обозначают более быстрое размножениеклеток по сравнению с происходившим до облучения.

Резервом для ускоренной пролиферацииявляется сокращение длительности клеточного цикла, т.е. времени ростаклетки от одного деления до другого, меньший выход клеток из цикла вфазу покоя G0.После лучевого воздействия часть клеток погибает, а к оставшимсяподходит больше кислорода, питательных веществ, ускоряеися отток отних катаболитов, уменьшается давление со стороны соседних клеток, чтоприводит к ускорению их пролиферации. Ранее считалось, чтоускорениевнарастании массы ткани свойственно только нормальным тканямблагодаря «гомеостатическому контролю со стороны организма».Сейчас известно, что ускоренная репопуляция происходит и в опухолях.

Новые режимыфракционированного облучения.

Сплит-курс. Расщепленный, или, используя английскийтермин, ”сплит”, курс отличается от “стандартного”наличием в середине 2-3 недельного перерыва в облучении. Он былпредложен с целью снижения интенсивности острых лучевых реакций,которые при лечении опухолей некоторых локализаций (например, головыи шеи) не позволяют подводить требуемую дозу. Сплит-курс сохраняетсвою ценность при лечении ослабленных пожилых больных или техлокализаций опухоли (например, полости рта), когда острые лучевыереакции препятствуют проведению непрерывного курса облучения.

Гипофракционирование, т.е. использование небольшогоколичества крупных фракций. Обычным видом гипофракционированияявляется режим крупнофракционного облучения, который включаетнесколько фракций по 5-6, реже до 10 Гр, подводимых с интервалом в5-7 дней до суммарной дозы в 30-45 Гр. Курс лечения – 3-9недель. Облучение в этом режиме способствует быстрой остановке ростаопухоли, хорошо переносится больными и очень удобно для амбулаторнойлучевой терапии. В режиме гипофракционирования традиционно проводитсяоблучение метастазов в кости. За счет использования 2-3 фракций по6-8 Гр достигается быстрый анальгезирующий эффект. Этот режим удобени для использования с различными модификаторами. Если схемыгипофракционирования, в основном, направлены для создания болееудобных условий для облучения больных и при этом получение такого жерезультата, что и от «стандартного» режима, то режимымультифракционирования имеют целью улучшение результативностилечения, под которым понимают, как увеличение процента излеченностиопухолей, так и снижение числа лучевых осложнений. К обоснованию схеммультифракционирования клиническая радиобиология привлечена внаибольшей мере.

Мультифракционированием обычно принято обозначать режимлучевой терапии с проведением в день 2, иногда 3 сеансов облучения.Для обозначения различных вариантов мультифракционированияиспользуются такие термины, как гиперфракционирование, ускоренноефракционирование.

Гиперфракционирование. Сейчас в качестве предпосылкииспользования гиперфракционирования рассматривается более высокийрепарационный потенциал медленно пролиферирующих, поздно реагирующихтканей, по сравнению с быстро пролиферирующими, к которым относят иопухоли. При росте числа фракций в большей мере ослабляются лучевыереакции медленно пролиферирующих, поздно реагирующих тканей.Соответствующее снижение эффективности воздействия на опухоликомпенсируется увеличением дозы, а сопутствующее усиление раннихлучевых реакций рассматривается как не представляющее угрозы дляжизни и в значительной мере нивелируемое при лучшем уходе забольными. Гиперфракционирование, соответственно, должноиспользоваться при лечении опухолей таких локализаций, когдафактором, лимитирующим увеличение дозы, являются поздние лучевыепоражения. Интервал между фракциями, согласно даннымэкспериментальных исследований, для полной репарации долженсоставлять не менее 6 часов. Расчеты показывают, что разделениеежедневной дозы в 2 Гр на 2 фракции по 1 Гр даст возрастаниетолерантного уровня поздно реагирующих тканей на 15-25%, в то время,как для компенсации снижения эффективности поражения опухолейпотребуется всего лишь 10% повышение дозы. Разница между этимивеличинами и составляет выигрыш от применения гиперфракционирования.

Так, гиперфракционирование использовалось врандомизированном клиническом исследовании лечения рака ротоглотки(I.C.Horiot и соавт., 1984). Результаты показали, что лечение 70 ×1,15 Гр (две фракции по 1,15 Гр с интервалом 4-6 ч, суммарная доза80,5 Гр) вызвало примерно такое же количество поздних лучевыхповреждений, как и схема 35 × 2 Гр (70 Гр за 7 недель). Однакобольшая суммарная доза при гиперфракционировании вызвала увеличениена 19% частоты местной излеченности опухоли.

Во многих случаях гиперфракционирование сочетается сэлементами ускоренного фракционирования. Этот режим облученияпредназначен для лечения опухолей с высокой скоростью деления клеток,когда сокращение курса способно уменьшить отрицательную рольрепопуляции. К числу опухолей с высокой скоростью роста относятся,например, злокачественные лимфомы и ряд опухолей головы и шеи, росткоторых, несмотря на высокую радиочувствительность клеток, уотдельных больных продолжается даже во время лучевой терапии сежедневным облучением в дозе 2 Гр. При использовании этого методаоднако возникает значительный рост ранних лучевых реакций. Особоевнимание специалистов привлекает так называемое непрерывноеускоренное гиперфракционированное облучения (НУГО) опухолей головы ишеи и карциномы легких. Облучение проводится 3 раза в день по 1,5 Грс 6 часовым интервалом в течение 12 дней без перерыва до СОД 54 Гр. Вэтих условиях большая ежедневная доза и отсутствие перерыва (даже ввыходные дни) должны способствовать усилению поражения опухолей. Пригораздо лучших результатах лечения опухолей после НУГО, по сравнениюс историческим контролем, отдаленные лучевые поражения были менеетяжелыми. Заканчивая рассмотрение ускоренного фракционирования,упомянем об его использовании для сокращения длительного лечения, чтобывает важным при паллиативном облучении больных.

Динамическое фракционирование. Этим термином обозначаютрежимы с меняющейся в течение курса величиной проводимой фракции.

Определение толерантных доз при различных режимахфракционирования. Важнейшим условием успешной лучевой терапииявляется сохранение жизнеспособности нормальных тканей и органов,находящихся в зоне воздействия радиации. Это относится не только кокружающим опухоль анатомическим структурам, но и к самой “мишени”,подвергающейся наиболее интенсивному облучению. Кроме элементовопухоли, в ней содержатся сосуды и другие соединительнотканныеобразования, от регенераторной способности которых зависит дальнейшеетечение заболевания. Даже при полном уничтожении всех клеток опухолиисход заболевания будет неблагоприятный, если превышаетсятолерантность нормальных тканей. Наступающие при этом лучевыепоражения протекают не менее тяжело, чем основное заболевание.Толерантность – это предельная лучевая нагрузка, не приводящаяк необратимым изменениям тканей. Она зависит не только от величиныпоглощенной дозы, но и от распределения ее во времени. В условияхфракционированного облучения величина толерантности выражается в виденоминальной стандартной дозы (НСД). Предложена концепция НСД F.Ellis(1969, 1971, 1973):

НСД=Д / (N0,24 ×Т0,11), где

Д -суммарная поглощенная доза (сГр); N - число фракций дозы; T -длительность курса лечения, включая первый и последний день.

Толерантный уровень соединительной ткани по концепцииНСД равен 1800 терапевтическим эквивалентам рада (тэр).

Величина биологического эффекта накапливается постепеннос каждой последующей фракцией дозы и поэтому получила название“кумулятивного радиационного эффекта” (КРЭ). Предложенаконцепция I.Kirk, Grey W. и др. (1971). Она выражается в видеформулы:

КРЭ

Ф ×q × d × (T / N)

-0,11

× N

0,65

,где

d разоваядоза, сГр; Ф  поправкана облучаемый объем; q  коэффициентотносительной биологической эффективности излучения.

Единицей КРЭ является “ерэ” – единицарадиационного эффекта. Толерантность соединительной ткани и кожисоставляет около 1800 ерэ, что соответствует 60 Гр при площадиоблучения 100 см2 при разовой дозе 2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю.Приведенные формулы являются эмпирически обоснованными вмногочисленных экспериментальных и клинических исследованиях,получивших всеобщее признание. НСД и КРЭ могут применяться при курсахлечения, характеризующихся регулярным ритмом облучения с числомфракций более 4, постоянной величиной разовой дозы и общейдлительностью от 10 до 100 дней при мощности дозы не менее 20 сГр/мин. Простое сложение величины КРЭ, например, при расщепленных илиповторных курсах лечения, а также при изменении ритма облучениянедопустимо.

С целью преодоления этих трудностей был предложен факторВДФ – «время -доза - фракционирование». Фактор ВДФпредложен C.Orton и F.Ellis (1973). Он основан на тех же предпосылкахи выражается в виде:

ВДФ= N × d1,538(Т / N)-0,169 ×10-3, где

dразовая доза, cГр, N - число фракций дозы, T - длительность курсалечения, включая первый и последний день.

Величина ВДФ, соответствующая полной толерантностисоединительной ткани, принимается за 100, что соответствует 1800 ерэ.Большим преимуществом ВДФ является возможность простого сложениязначений, получаемых при различных курсах лечения, отличающихся посвоему ритму. Путем математических преобразований была полученавозможность расчета фактора ВДФ для каждой отдельной фракции дозы,что позволяет применять его при аритмичных курсах лучевого лечения сразличными разовыми дозами и интервалами между отдельными сеансами.КРЭ и ВДФ связаны между собой соотношением:

КРЭ = (ВДФ × 103)0,65

Таким образом, переход от одной системы к другой непредставляет трудностей и может быть осуществлен с помощьюсоответствующих таблиц и графиков. Обе системы КРЭ и ВДФ неразрывносвязаны и имеют свои преимущества и недостатки. В некоторых случаяхможно применить только фактор ВДФ (например, аритмичный курс лечения,мультифракционирование), в других – только КРЭ (повторные курсылечения, расщепленный курс, поправка на облученный объем). Однаковсегда возможен переход от одной системы к другой на конечном илипромежуточном этапе расчета. Рекомендуется выражать конечныйрезультат в ерэ, т.к. лишь таким путем можно учесть все имеющиезначение факторы, включая величину облучаемого объема.

Радиосенсибилизацияопухолей

В зависимости от чувствительности опухолей к радиации ихклассифицируют на радиочувствительные, которые после облученияисчезают полностью, без некроза окружающей соединительной ткани, ирадиорезистентные, которые не исчезают при дозах, разрушающихсоединительную ткань. Имеются следующие по радиационнойчувствительности опухоли:

Радиочувствительные опухоли: семинома, тимома,лимфосаркома, опухоль Юинга, все случаи базальноклеточного рака инекоторые эпителиомы.

Умеренно радиочувствительные опухоли: плоскоклеточныйрак.

Умеренно радиорезистентные опухоли - аденокарциномы.

Радиорезистентные опухоли – нейрофибросаркомы,остеогенные саркомы, фибросаркомы, тератомы, кожные меланомы,хондросаркомы.

Радиомодификация включает в себя различного рода способы увеличениярадиочувствительности опухолей не только в прямом смысле слова, но ипутем относительного возрастания ее за счет снижениярадиопоражаемости здоровых окружающих тканей.

Радиомодификация на основе кислородного эффекта:гипербарическая оксигенация и гипоксирадиотерапия. Гипербарическаяоксигенация (ГБО): радиобиологическим обоснованием ГБО послужилоочень низкое (0-10 мм рт. ст.) парциальное давление кислорода вгипоксических клетках опухолей. Оксигенация этих клеток всоответствии с кислородным эффектом должна привести к повышению ихрадиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжениекислорода в которых 40 мм рт. ст. и более, уже при дыхании воздухомобладают максимальной радиочувствительностью и при дополнительнойоксигенации она заметно не увеличивается. Однако проведенныеклинические испытания показали, что потенциальные возможности ГБОневелики. В настоящее время основной причиной этого считаютфактическую невозможность доставки достаточного количества кислородав гипоксические зоны, чему препятствует большая реактогенностькислорода. Кроме того, избыток кислорода приводит квазоконстрикторному эффекту.

Чтобы устранить эти недостатки ГБО, сначала 70-х годов и до настоящего времени разрабатываются методыповышения радиочувствительности гипоксических клеток опухолей спомощью химических радиосенсибилизаторов. С этой целью используютсоединения с электроноакцепторными свойствами. Имитируя действиекислорода (его сродство к электрону), такие соединения избирательносенсибилизируют клетки в условиях гипоксии. Электроноакцепторныесоединения (ЭАС) представляют большой практический интерес, так как,в отличие от кислорода они медленнее метаболизируют, поэтомупроникают в более отдаленные аноксические зоны опухоли. ЭАС, как идругие радиосенсибилизаторы (например, О2),наиболее эффективны при действии редко ионизирующей радиации. Прииспользовании излучений с высокими значениями ЛПЭ их эффективностьснижается. Наиболее известным препаратом среди ЭАС к настоящемувремени стал метронидазол (который применялся какпротивотрихомонадное средство, коммерческие названия –трихопол, флагил). Аналогичным эффектом обладает и другойнитроимидазол – мизонидазол, который был синтезирован и начализучаться несколько позднее метронидазола. Выяснилось, что ЭАСнесколько улучшают результаты лучевой терапии в схемах крупного исреднего фракционирования. Однако эффект оказался ниже ожидаемого. Внастоящее время основной причиной этого считают фактическуюневозможность доставки достаточного количества радиосенсибилизатора вгипоксические зоны, чему препятствует высокая токсичность имеющихся враспоряжении медиков ЭАС.

Гипоксирадиотерапия. Термин "гипоксирадиотерапия"применяется для обозначения метода лучевого лечения опухолей на фоневдыхания больными газовых смесей с пониженным, по сравнению своздухом, содержанием кислорода (10% и 8%). Было показано, чторазвивающаяся при дыхании гипоксия обеспечивает преимущественнуюзащиту нормальных тканей организма. В процессе экспериментальногообоснования гипоксирадиотерапии было показано, что хорошооксигенированные нормальные ткани под влиянием острой гипоксиизащищаются существенно лучше, чем клетки опухолей. Непосредственные иближайшие результаты клинической апробации гипоксирадиотерапии припредоперационном и самостоятельном лучевом лечении больных ракоммолочной железы, легкого, желудка, толстой кишки, шейки матки, атакже с опухолями головы и шеи свидетельствуют о значительномослаблении местных и общих побочных лучевых реакций без снижения, а внекоторых случаях с повышением противоопухолевого эффекта.

Радиомодификация на основе гипертермии(терморадиотерапия). Высокая эффективность гипертермии какрадиомодификатора обусловлена несколькими обстоятельствами, средикоторых необходимо указать на следующие:

Гипертермия обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, причем эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева.

Гипертермия, наряду с повреждающим действием, характеризуется значительным радиосенсибилизирующим эффектом вследствие временного нарушения процессов репарации, что приводит к значительному повышению клеточной радиочувствительности, также зависящему от температуры, продолжительности нагрева и временного интервала, разделяющего нагревание и облучение.

В отличие от ионизирующей радиации при нагревании снижение концентрации кислорода в тканях не приводит к ослаблению повреждающего и радиосенсибилизирующего эффекта. Таким образом, гипертермия позволяет преодолеть радиорезистентность гипоксических опухолевых клеток.

В гипертермии наблюдается другая зависимость чувствительности от стадии клеточного цикла, чем та, которая характерна для ионизирующей радиации. Так наибольшей радиорезистентностью характеризуется поздний S-период, при нагревании период синтеза ДНК наиболее чувствителен. В последние годы полагают, что повреждение одного из ферментов синтеза ДНК -полимеразы является ключевым в цепи всех процессов, ведущих как к тепловой гибели, так и к тепловой радиосенсибилизации.

Обычно клетки опухоли обладают той же термочувствительностью, что и клетки окружающих нормальных тканей, но из-за ряда особенностей опухоли: низкого кровотока, наличия резко сниженных значений рH в гипоксических зонах, питательной недостаточности, ее клетки повреждаются значительно сильнее, чем клетки нормальных тканей.

Химические радиопротекторы (цистамин, мексамин) широкогоприменения не нашли из-за небольшой широты их терапевтическогодействия: количества препаратов, оказывающие заметное защитноедействие, вызывают выраженный побочный эффект, а применение их внетоксичных дозах малоэффективно.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканейиграют биоантиокислители. Применение антиоксидантного комплексавитаминов (А, С, Е) позволяет ослабить лучевые реакции нормальныхтканей, благодаря чему открывается возможность примененияинтенсивно-концентрированного предоперационного облучения вканцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (ракжелудка, поджелудочной железы, толстой кишки).

ЛИТЕРАТУРА

Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей /Е.С. Киселева, Г.В.Голдобенко, С.В.Качаев и др. Под ред. Е.С.Киселевой. - М.: Медицина, 1996.

Вайнберг М.Ш., Сулькин А.Г. Техническое и дозиметрическое обеспечение дистанционной гамма-терапии. - М.: Медицина, 1982.

Клиническая онкология. Справ. Пособие / СЗ. Фрадкин, И.В. Залуцкий, Ю.И. А- веркин и др. Под ред С.З. Фрадкина, И.В. Залуцкого. – Мн.: Беларусь, 2003.

Клиническая рентгенорадиология. - М.: Медицина. - Т.5. - 1985.

Линденбратен Л.Д., Королюк И.П. Медицинская радиология (основы лучевой диагностики и лучевой терапии). – 2000. – М: Медицина.

Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. ВОЗ.– 2000. – М: Медицина.

Жолкивер К.И., Зевриева И.Д., Досаханов А.А. Количественная оценка биологических эффектов радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований: мет. реком. - Алма-Ата, 1983.

Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. - М.: Медицина, 1992.

Рекомендуем к просомтру

www.kievoncology.com благодарны автору и издательству, которые способствует образованию медицинских работников. При нарушении авторских прав, сообщите нам и мы незамедлительно удалим материалы.