Введение

Актуальность исследования.

Метастатическое поражение – сложная и актуальная проблема всовременной онкологической практике. Метастазы являются наиболеечасто встречающейся злокачественной опухолью костей у взрослых(Давыдов М.И., 2010;
CvitkovicF.,2013; IbrahimT.,2013).

Точная распространенность скелетных метастазов в популяциинеизвестна. По данным аутопсии вторичное поражение костей выявляетсяу 50% больных при наличии отдаленных метастазов других локализаций(CvitkovicF.,2013).Согласно мировой статистике у 30% онкологических больных внезависимости от типа первичной опухоли и ее распространенности имеютсяметастазы в костях (Ibrahim
T.,2013). Вторичныезлокачественные опухоли костной системы встречаются в 50-160раз чаще, чем первичные (JemalA.,2002;MoserR.P.;2003,YoshiharaH.,2013).

Размеры первичной опухоли не связаны с вероятностью вторичногопоражения скелета, костные метастазы могут выявляться даже приминимальном местном распространении неопластического процесса, что вособенности характерно для рака щитовидной железы, желудка и легкого(LangB.H.,2013;WangG.,2013)



У каждого десятого пациента метастазы являются первым проявлениемзлокачественного процесса, и первичная опухоль нередко остаетсянераспознанной (Комаров И.Г., 2002). Известно, что метастазирование вскелет может протекать на фоне полного клинического благополучия состороны первичной опухоли, иногда спустя 10-20лет после ее радикального удаления (JambhekarN.A., 2002; McBrideA., 2012;BrigantiA., 2013).

Клиническая картина метастатического поражения скелета неспецифичнаи, как правило, формируется на поздних стадиях процесса и проявляетсяпостепенно нарастающими болями, к которым присоединяютсяфункциональные нарушения, связанные с компрессией и дислокациейприлежащих структур, иногда их первым клиническим проявлением может быть патологический перелом (МодниковО.П., 2004; Ручкин В.Н., 2010).

Наибольшие трудности в дифференциальной диагностике вызываютсолитарные костные метастазы (Веснин А.Г., 2002; Meyers S.P., 2008).Правильная и своевременная диагностика вторичного опухолевогопоражения скелета имеет большое значение, поскольку оно, как правило,соответствует Т4 стадии неопластического процесса по классификацииTNM и налагает определенные ограничения при выборе метода леченияпервичной опухоли.

Степень разработанности темы.

До настоящего времени рентгенография сохраняет роль первого методалучевой диагностики костных метастазов, благодаря своей низкойстоимости и широкой доступности (Salvo N., 2009). Однако, прирентгенографии удается выявить лишь те очаги деструкции, гдеразрушение костных балок превышает 30%, а также очаги, занимающие неменее 40% объема тела позвонка. Специфичным симптомом являетсядеструкция кортикального слоя тела позвонка, однако этот признакхарактерен для поздней стадии процесса (Badge R., 2011).

Рентгеновская компьютерная томография (КТ) представляет собойдоступный метод диагностики, который находит широкое применение встадировании злокачественных опухолей различных локализаций. Основнымограничением данного метода в аспекте выявления скелетных метастазовявляется то, что его применениене позволяет выявлять вторичныеопухолевые очаги на этапе до деструкции костных трабекул (ТруфановГ.Е. 2008; Hricak H., 2007).

Радионуклидные методы исследований позволяют оценить функциональноесостояние опухоли и окружающих ее тканей еще до появления видимыхструктурных нарушений при рентгенологических исследованиях (ГрановА.М., 2008). Базовым методом является сцинтиграфия костей(остеосцинтиграфия) с использованием меченных 99mTc фосфатов. У 30% больных с позитивными результатами при остеосцинтиграфии не удается обнаружить каких-либоизменений на рентгенограммах (Лишманов Ю.Б., 2004).

Среди основных недостатков остеосцинтиграфии в литературепреимущественно упоминается невысокая специфичность и недостаточноепространственное разрешение. Кроме того, характер экскрецииприменяемых радиофармпрепаратов определяет наличие так называемых«слепых» зон, преимущественно расположенных в костях таза(Nakanishi K., 2005).

Позитронно-эмиссионнаятомография (ПЭТ) с 2-фтор,18 F-2-дезокси-D-глюкоза (18F-ФДГ)представляет собой наиболее востребованный и быстро развивающийсяметод «позитивной» диагностики не только первичныхопухолей различной природы и локализации, но и отдаленных метастазов(Гранов А.М., 2008).

Следует отметить, что совмещенные ПЭТ/КТ томографы обеспечивают болеевысокую точность получаемой диагностической информации за счетувеличения разрешающей способности (до 5 мм) и возможности точнойвизуализации анатомических структур. Основным недостатком ПЭТявляется низкая чувствительность при обнаружении метастатическихочагов с невысокой гликолитической активностью (например, при ракепочки) и высокое накопление 18F-ФДГпри некоторых доброкачественных пролиферативных или воспалительныхпроцессах (PfannenbergC.,2007).

Магнитно-резонанснаятомография (МРТ) в отличие от рентгенологических методов позволяетнапрямую оценивать состояние костного мозга (Брюханов А.В., 2006;Труфанов Г.Е., 2007; MoulopoulosL.A.,2003; HelmsC.A.,2008).

МРТ всего тела быстро нашла применение в скрининге отдаленныхметастазов при злокачественных опухолях различной локализации,стадировании и оценки эффективности лечения (Сергеев Н.И., 2011).

В большинстве опубликованных работ протокол МР-сканированиябазируется на импульсной последовательности STIR, однако со временемвзгляд исследователей сместился на диффузионно-взвешенные последовательности,

предоставляющие совершенной иной тип контрастности (Koh D.M., 2007;Padhani A.R., 2009).

В 2004 году была предложена методика диффузионно-взвешеннойМРТ всего тела с подавлением сигнала от тканей тела, предполагающаясбор данных без задержек дыхания и без синхронизации с дыхательнымидвижениями (TakaharaT., 2004).

Однако, нам не встретилось исследований, в которых детально описанаДВ-семиотика доброкачественных и злокачественных очаговыхизменений костного мозга, а также его нормы в различные возрастныепериоды, не только в аспекте качественной оценкидиффузионно-взвешенныхизображений (ДВИ), но и с анализом количественных показателейдиффузии.

Цель исследования.

Повысить эффективность дифференциальной диагностики доброкачественныхи злокачественных очаговых изменений костного мозга в позвоночнике икостях таза на основе применения высокопольной МРТ с МР-диффузией.

Задачи исследования:

Разработать и оптимизировать методику МР-диффузии аксиального скелета.

Обобщить и систематизировать семиотику доброкачественных и злокачественных очаговых изменений костного мозга на диффузионно- взвешенных изображениях, а также проанализировать количественные характеристики неизмененного костного мозга у пациентов различных возрастных групп.

Определить диагностическую информативность методики МР- диффузии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных очаговых изменений костного мозга аксиального скелета.

Сравнить чувствительность МРТ всего тела с применением методики МР-диффузии и остеосцинтиграфии в выявлении костных метастазов аксиального скелета.

Научная новизна исследования.

Оценены возможности МРТ с применением МР-диффузиив выявлении очагового поражения костного мозга, определена еговысокая информативность превышающая остеосцинтиграфию.Чувствительность ДВ-МРТ ввыявлении костных метастазов составляет 91,7%, превышая результатырадионуклидного метода (83,3%).

Выявлено, что средние значения измеряемого коэффициента диффузии(ИКД) неизмененного костного мозга составляют 0,45±0,11х10-3мм2/с,данные количественные показатели достоверно не отличаются в различныханатомических областях и снижаются в старших возрастных группах.

Впервые на достаточном объеме клинического материала проведенуглубленный количественный анализ показателей доброкачественных излокачественных очагов, выявлено, что среднее значение ИКД длядоброкачественных очагов составляет 1,55±0,58х10-3

мм2/си значимо выше, чем ИКД в группе метастатических очагов0,81±0,24х10-3

мм2/с(p<0,0001), чтопозволяет использовать данный критерий для дифференциальной диагностики очагового поражения костного мозга.

Разработана методика скринингового обследования пациентов сподозрением на вторичные изменения костного мозга включающая в себяпомимо ДВИ, морфологические последовательности Т1 взвешенныеизображения (Т1-ВИ) иSTIR.

При дифференциальной диагностике очагового поражения костного мозгаочаги гипоинтенсивные на Т1-ВИс ИКД менее 1,08х10-3

мм2/с,могут считаться злокачественными со специфичностью 93,1% ичувствительностью 84,7%.

Выявлена высокая чувствительность метода МРТ всего тела с применениемМР-диффузии в скринингеотдаленных метастазов у пациентов с первичными злокачественнымиопухолями различной локализации.

Теоретическая и практическая значимость.

На основании разработанной методики МРТ с применением МР-диффузииулучшено качество диагностики вторичных изменений костного мозга.

Показана необходимость применения не только качественной оценкиморфологических последовательностей и МР-диффузии,но и количественных показателей ДВИ.

Продемонстрирована высокая эффективность применения разработаннойметодики в дифференциальной диагностике доброкачественных излокачественных очаговых изменений костного мозга.

Изучены показатели неизмененного костного мозга в различныханатомических областях и определены характерные возрастные изменения,показано, что они отличаются от таковых в доброкачественных излокачественных очагах.

Уточнено место МРТ с применением МР-диффузиив алгоритме диагностики онкологических пациентов, показано, чтоданная методика может использоваться как уточняющая в сочетании сдругими методиками, так и изолированно в скрининге вторичныхизменений.

Результаты работы могут быть успешно применены в проведениидифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественныхочагов костного мозга.

Методология и методы исследования.

Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. Напервом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература,посвященная данной проблеме. Всего проанализировано 138 источников,из них отечественных – 35,зарубежных – 103.

На втором этапе научной работы были обследованы 210 пациентов,разделенных на три группы (контрольная группа, группа сдоброкачественными очаговыми изменениями и группа с злокачественнымивторичными изменениями костного мозга).

На третьем этапе диссертационного исследования был произведенкомплексный статистический анализ качественных и количественныхданных дифференциальной диагностики очагового поражения костногомозга.

Клиническая характеристика пациентов.

Основу работы составили результаты клинико-лабораторного,лучевого и морфологического обследования 210 пациентов, находившихсяна обследовании и лечении на отделениях урологии, хирургии ионкологии СПб ГБУЗ «Городская больница №40» и ФГБУ «НИИонкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России в период с 2011 по2013гг.

На основании клинико-лабораторныхданных и результатов лучевого обследования были сформированыследующие группы:

Группа I – контрольная группа (n=75 – 35,7%), среднийвозраст пациентов составил 47,4±17,4 года, в группе несколькопреобладали женщины – 57%(n=43);была разработана семиотика неизмененного костного мозгааксиального скелета в различные возрастные периоды с точки зрениякачественных и количественных показателей на ДВИ.

Группа II – пациенты с доброкачественными очаговыми изменениямив костном мозге (n=55 – 26,2%), средний возраст пациентов во IIгруппе составил 55,2±13,7 лет, преобладали женщины (67,3%);были определены количественные и качественные показатели МР-диффузиив 69 доброкачественных очагах в костном мозге позвонков и/или костейтаза.

Группа III – пациенты с вторичными злокачественными(метастатическими) очаговыми изменениями в костном мозге (n=80 –38,1%), средний возраст пациентов III группе составил 64,2±10,5лет, в группе преобладали мужчины (n=43, 53,7%); былипроанализированы качественные и количественные показатели диффузии в203 очагах, из которых 191 очаг являлся остеолитическим и 12 очагов –остеосклеротическими.

Исследования выполняли на МР-томографе«Magnetom Espree»(Siemens Medical Systems, Германия) с индукцией магнитного поля 1,5Тл. Вокруг зоны интереса (от свода черепа до середины бедра)размещали принимающие катушки: квадратурные катушки для исследованияголовы и шеи и две поверхностные катушки для туловища. Поверхностныекатушки размещали строго друг за другом без свободных промежутков,что обеспечивало непрерывность получаемых изображений.

После получения scout изображений в трех ортогональных плоскостяхвыполняли модифицированные ДВИ. Сканирование последовательноосуществлялось для 4 «отделов» (голова-шея,грудь-живот, живот-таз,таз-бедро).

Усовершенствованная методика получения ДВИ всего тела основывалась нареализации двух основных целей: поддержание максимально высокогосоотношения сигнал/шум (SNR) и минимизации артефактов, к которымвесьма восприимчивы эхо-планарныеимпульсные последовательности.

Для поддержания высокого соотношения сигнал/шум использовали толщинусреза 5 мм при матрице в направлении фазового кодирования 128 имаксимальным возможным числом усреднений в пределах отведенноговремени, а также минимальные значений времени эхо (TE).

Для поддержания минимального TEи нивелирования артефакта химического сдвига целесообразнымявлялось использование высоких значений полосы частот, оптимальнымоказалось значение 2050 Гц/пиксель.

С целью минимизации артефактов химического сдвига МР-диффузиимы использовали жироподавление на основании алгоритмаинверсии-восстановление(STIR)со временем инверсии 180 мс. Такое сочетание, в отличие отчастотно-селективного жироподавления, во-первых,позволяло минимизировать артефакты, обусловленные негомогенностьюмагнитного поля, т.е. нивелировало артефакты от газа в легких ипросвете кишки, от обызвествлений, кровоизлияний и металлическихструктур (к примеру, хирургических клипс). Это также делало возможнымполучение изображений такой сложной для МР визуализации зоны какгрудная клетка, а также существенно уменьшало число артефактов привизуализации нижнего отдела шеи, области плеч, молочных желез и ног.

Во-вторых, сочетаниеДВИ-STIRпозволяло достичь однородного подавления сигнала от жировойткани при использовании большого поля обзора, а такжехарактеризовалось более высокой контрастностью патологических очаговна фоне низкого сигнала от фоновых неизмененных тканей чемальтернативное частотно-селективноежироподавление.

При получении ДВИ нами использовались два фактора взвешенности (b-фактор). Меньший b-факторсоставлял 50 с/мм2

использовался для получения изображений сподавлением сигнала от движущейся крови, в остальном контрастностьтаких сканов мало отличалась от Т2-ВИс подавлением сигнала от жировой ткани. Максимальный bфактор составлял 900 с/мм2,что позволяло, во-первых, эффективно подавлять сигнал от фоновых неизмененныхтканей, во-вторых, контрастно визуализировать участки отека,патологической инфильтрации и новообразования различной локализации,и, наконец, поддерживать достаточно высокий уровень соотношениясигнал/шум, ведь чем выше значение b фактора, тем меньше сигналабудет присутствовать на изображениях. Кроме того, максимальноезначение b900 с/мм2

позволяло удерживать приемлемое время сбораданных, т.к. чем больше максимальный bфактор, тем больше времени требуется для полученияизображений.

Использование двух b-факторовпозволяло рассчитать ИКД, который представляет собой ееколичественный эквивалент.

ИКД рассчитывали для каждого вокселя изображения и представляли ввиде параметрических карт, автоматически генерируемых МР системой наосновании расчета сложной биэкспоненциальной зависимости. ИзмеренияИКД производили вручную, для этого на ДВ изображениях выбирали зонуинтереса, которую затем копировали на карту ИКД.

После получения всех блоков ДВИ их объединяли в единый массив, дляэтого, а также во избежание краевой дисторции изображений, припланировании серий необходимо было убедиться в том, чтопоследовательные блоки перекрываются не менее чем на 2 см по z-оси.Из такого массива затем вторично получали многоплоскостныереконструкции с толщиной среза 5 мм и изображения максимальнойинтенсивности (MIP). Дляудобства интерпретации вторичные изображения также представляли синверсией шкалы серого.

Положения, выносимые на защиту:

Разработанная методика МРТ с применением МР-диффузии характеризуется высокой чувствительностью в выявлении очаговых изменений костного мозга, так как в дифференциальной диагностике помимокачественных показателей используются количественные значения ДВИ.

Интенсивность сигнала неизмененного костного мозга на ДВИ имеет сильную корреляцию с возрастом пациентов, а значения ИКД обратно пропорциональны возрасту обследуемых.

Важным фактором дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очагов является ИКД, значения которого обратно пропорциональны степени злокачественности очага. Качественная оценка ДВИ с высоким фактором взвешенности позволяет с высокой степенью чувствительности выявлять очаговые изменения в костном мозге аксиального скелета; для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных очагов требуется комплексный анализ Т1-ВИ и ИКД.

МРТ всего тела с применением МР-диффузии является высокочувствительным методом выявления костных метастазов, сопоставимым со сцинтиграфией.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов проведенного исследованияопределяется значительным и репрезентативным объемом выборкиобследованных пациентов (n=210) и количеством метастатических очагов,вошедших в комплексный статистический анализ (n=251), применениемсовременных методов исследования (высокопольная МРТ), а такжеобработкой полученных данных современными статистическими методами.

Материалы работы используются в диагностической и лечебной работеотделений урологии, хирургии и онкологии СПб ГБУЗ «Городская больница

№40», ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»Минздрава России, отделении магнитно-резонанснойтомографии кафедры рентгенологии и радиологии с курсомультразвуковой диагностики Военно-медицинскойакадемии имени С.М. Кирова.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на отечественных имеждународных конференциях: Невском радиологическом форуме (СПб.,2013,

2014); Европейском конгрессе радиологов (EСR) (Вена, 2013, 2014);Радиология-

2014 (М., 2014).

Апробация диссертационной работы проведена на расширенноммежкафедральном заседании кафедры рентгенологии и радиологии с курсомультразвуковой диагностики, кафедры общей хирургии ФГБВОУ ВПО«Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ и СПб ГБУЗ«Городская больница №40» (протокол №13от 26.12.2013 г.).

Личный вклад.

Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработанысовместно с научным руководителем на основании многолетнихцеленаправленных исследований.

Автор самостоятельно обосновал актуальность темы диссертации, цель,задачи и этапы научного исследования. Разработанаформализованная карта и на ее основании создана электронная базаданных.

Диссертант лично провел МР-исследования210 пациентам, самостоятельно проводил обработку полученных данных.

Личный вклад автора в изучение литературы, сбор, обобщение, анализ,статистическую обработку клинических материалов и написаниедиссертации — 100%.

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 7 печатных работ,из них 2 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК Министерстваобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, обсуждениярезультатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, спискасокращений и списка литературы. Работа содержит 28 рисунков, 14таблиц, 11 диаграмм. Список литературы включает 138 источников (35отечественных и 103 зарубежных). Текст диссертации изложен на 144листах машинописного текста.

Методы статистической обработки результатов исследования.

Данные о пациентах, результаты МРТ и других методов обследованиязаносили в специально разработанную электронную базу данных.

Статистический анализ и графическое представление результатоввыполняли с использованием программ MedCalc для Windows 7, SPSS PASWStatistics18, для организациии формирования матрицы данных -MicrosoftOffice2003.

В ходе исследования применяли следующие процедуры и методыстатистического анализа:

    определение числовых характеристик переменных;

    оценка соответствия эмпирического закона распределения количественных переменных теоретическому закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова;

    оценка значимости различий средних значений количественных показателей в независимых выборках с применением t-теста Стьюдента или теста Манна-Уитни;

    оценка корреляции между двумя количественными признаками с применением теста ранговой корреляции Спирмена;

    исследование корреляции признаков, а также чувствительности и специфичности используемых методов исследования с применением ROC анализа (receiver operating characteristic) и расчетом AUC (площади под кривой);

    сравнение аналитических методов с использованием метода Бланда-Альтмана;

    оценка различий распространенности признака в популяциях с использованием критерия хи-вадрат (Pearson Chi-square) и/ или двустороннего точного теста Фишера (Fisher exact test).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ДИАГНОСТИКИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГОПОРАЖЕНИЯ СКЕЛЕТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Рекомендуем к просомтру

www.kievoncology.com благодарны автору и издательству, которые способствует образованию медицинских работников. При нарушении авторских прав, сообщите нам и мы незамедлительно удалим материалы.