К вмешательствам по первичной профилактике относятся вакцинация (например, введение противостолбнячной сыворотки для профилактики столбняка), назначение лекарственных препаратов (например, аспирина для предупреждения инфаркта миокарда), консультирование по коррекции образа жизни (например, помощь в отказе от курения или рекомендации по употреблению пищи с низким содержанием холестерина). Каково бы ни было воздействие, оно должно быть эффективным как в идеальной, так и в реальной ситуации. Эффективность обычно лучше документируется в отношении лекарственных средств, нежели для советов по коррекции образа жизни. Федеральные законы США требуют наличия строгих научных данных об эффективности препаратов, разрешенных к использованию. Это не предусмотрено для методов психологической помощи по коррекции образа жизни, но клиницисты должны располагать строгими научными данными, прежде чем включать эти методы в качестве обычных профилактических мер. Образ жизни - один из наиболее важных факторов здоровья в современном обществе. Эффективное консультирование способствует сохранению здоровья, неэффективное - всего лишь трата времени и средств, к тому же оно может повредить.

Пример. В рамках программы борьбы с курением оценивались две стратегии психологической помощи - групповые занятия продолжительностью 1 ч, индивидуальные беседы по 10-20 мин, то и другое еженедельно в течение 8 нед; обе формы консультирования сочетались с заместительной никотиновой терапией [11,12]. По сравнению со случайным образом отобранной контрольной группой, психологическая помощь была эффективна: V3 пациентов прекратили курить за 6 мес наблюдения. Однако среди пациентов, консультировавшихся индивидуально, от курения отказались менее 20%. Кроме того, авторы обнаружили, что для тех, кто время от времени продолжал курить в течение первых 2 нед программы, высока вероятность неудачи лечения через 6 мес. Эти наблюдения показывают, что консультирование лучше проводить "перед лицом товарищей по несчастью". Такого рода исследования, тщательно оценивающие результаты психологической помощи, выявляют, какой подход наиболее эффективен.

Меры вторичной профилактики обычно те же, что и при лечении. Аналогично мерам первичной профилактики они должны быть эффективны. Если не существует эффективного раннего лечения, то скрининг в отношении такого заболевания не оправдан, независимо от того, насколько легко оно обнаруживается. В этом случае раннее выявление не помогает пациенту, а всего лишь увеличивает время, в течение которого он знает о своей болезни.

Другой критерий, важный для оценки мер вторичной профилактики, определяет, улучшится ли исход, если болезнь обнаружена при скрининге на бессимптомной стадии, а не позднее, когда появились симптомы и пациент сам обратился к врачу. Если в обеих ситуациях исход одинаков, то скрининг не нужен.

Пример. Исследовалось влияние скрининга на исходы рака легкого [13]. Каждые 4 мес проводился скрининг у курящих мужчин, включая рентгеноскопию грудной клетки и цитологическое исследование мокроты. Выявленные и соответственно сразу получившие лечение больные не отличались по исходам от больных в группе, где скрининг не проводился: смертность от рака легкого составила (на 1000 человеко-лет наблюдения) 3,2 в группе, прошедшей скрининг, против 3,0 в группе, где скрининг не проводился. Таким образом, раннее обнаружение и лечение помогли больным раком легкого не больше, чем лечение, начатое при появлении симптомов.

Систематические ошибки All Caps

Как отмечалось в главе 7, наилучший метод оценки эффективности лечения - рандомизированное контролируемое испытание. Это справедливо для всех видов вмешательств, но особенно -для раннего лечения после скрининга. Для определения эффективности профилактических мероприятий обычно требуются годы наблюдений за большим числом людей. Например, раннее лечение после скрининга на рак толстой кишки может уменьшить летальность при этой локализации рака приблизительно на */з> но чтобы выявить этот эффект, потребовалось 13-летнее проспективное наблюдение [5]. Простого "клинического впечатления" о роли скрининга здесь недостаточно.

Тщательные исследования необходимы также из-за систематических ошибок. Ниже описано три специфических вида систематических ошибок в исследованиях эффективности программ скрининга.

Систематическая ошибка, обусловленная задержкой диагностики

Задержкой диагностики (lead time) называется период между моментом обнаружения заболевания при скрининге и моментом, когда диагноз был бы поставлен, если бы пациент обратился к врачу по поводу появившихся симптомов (рис. 8.4). Величина задержки диагостики для каждого заболевания зависит как от биологической скорости его прогрессирования, так и от способности теста к раннему обнаружению болезни. Если задержка диагностики очень мала, что соответствует современной ситуации для рака легкого, то лечение больных, выявленных при скрининге, не будет более эффективным, чем лечение, начатое после появления симптомов. С другой стороны, если задержка диагностики велика, как это бывает при раке шейки матки (прогрессирование карциномы in situ до клинического проявления инвазивного рака происходит в среднем в течение 30 лет), то лечение больных, выявленных при скрининге, может быть очень эффективным.

Влияние сроков диагностики на выживаемость после скрининга заштрихованные участки соответствуют продолжительности жизни после установления диагноза (Д)

Рис. 8.4. Влияние сроков диагностики на выживаемость после скрининга заштрихованные участки соответствуют продолжительности жизни после установления диагноза (Д)

Каким образом задержка диагностики может привести к появлению систематической ошибки в исследовании, посвященном эффективности раннего лечения?

Благодаря скринингу, болезнь обнаруживается раньше, чем это могло бы произойти после появления симптомов (см. рис. 8.4). В результате при смертельном заболевании средняя продолжительность выживания от момента постановки диагноза окажется в среднем больше у пациентов, выявленных при скрининге, чем у выявленных при начавшихся симптомах, даже если раннее лечение не более эффективно, чем лечение в стадии клинических проявлений. Такая ситуация создает ложное впечатление, что скрининг помогает пациентам прожить дольше, тогда как в действительности увеличилась не продолжительность жизни, а продолжительность болезни.

Для того чтобы избежать систематической ошибки, обусловленной задержкой диагностики (lead time bias), следует изучать как группу, прошедшую скрининг, так и контрольную группу и сравнивать возрастные показатели смертности, а не выживаемость от момента установления диагноза. Эффективность ранней диагностики и лечения рака толстой кишки можно считать доказанной, поскольку исследования показали, что среди подвергающихся скринингу летальность ниже, чем в сравниваемой контрольной группе [5].

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни (length time bias) (рис. 8.5, 8.6) может возникнуть в скрининговых исследованиях вследствие того, что доля диагностированных при скрининге медленно прогрессирующих заболеваний больше, чем их доля в обычной клинической практике. За счет включения в исследование большего числа случаев с медленно растущим раком будет казаться, что скрининг и раннее лечение более эффективны, чем обычное лечение.

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни, возникает следующим образом. Скрининг эффективнее при медленном прогрессировании болезни. Однако скорость развития злокачественных новообразований варьирует в широких пределах. Некоторые формы прогрессируют медленно, другие - очень быстро. Скрининговые тесты будут в основном обнаруживать медленно растущие опухоли, поскольку в этих случаях появлению симптомов предшествует более длительный период. При быстром развитии опухоли, наоборот, больше вероятность, что появятся симптомы и будет установлен диагноз в интервале между обследованиями. Следовательно, при скрининге существует тенденция к обнаружению опухолей, исходно имеющих более благоприятный прогноз. Вследствие этого летальность при злокачественных новообразованиях, выявляемых при скрининге, может быть ниже, чем летальность в обычной практике, однако это не связано с эффективностью скрининга.

Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни Быстро прогрессирующие болезни, при которых от возникновения (О) до появления симптомов и установления диагноза (Д) проходит мало времени, с меньшей вероятностью будут обнаружены при скрининге

Рис. 8.5. Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни Быстро прогрессирующие болезни, при которых от возникновения (О) до появления симптомов и установления диагноза (Д) проходит мало времени, с меньшей вероятностью будут обнаружены при скрининге

Рис. 8.6. Систематическая ошибка, обусловленная быстрым прогрессированием болезни Быстро прогрессирующие злокачественные новообразования обратят на себя внимание еще до проведения скрининга, тогда как при более медленном прогрессировании есть время для обнаружения опухоли Дсимп - диагноз поставлен после появления симптомов, Дскр - диагноз поставлен в результате скрининга

Систематическая ошибка, обусловленная несоблюдением назначений

Третий основной тип систематических ошибок в исследованиях эффективности профилактического лечения - это систематическая ошибка, обусловленная несоблюдением назначений (compliance bias). Она зависит от тщательности выполнения пациентами врачебных предписаний. У пациентов, точно соблюдающих схему лечения, наблюдается тенденция к лучшему прогнозу независимо от проведения скрининга. Если исходы в группе участвующих в программе скрининга добровольцев сравниваются с исходами в другой группе лиц, то более благоприятные результаты у добровольцев могут быть обусловлены не самим лечением, а другими факторами, связанными с выполнением назначений.

Пример. В исследовании эффективности программы сохранения здоровья экспериментальная группа пациентов приглашалась, а группа сравнения не приглашалась на ежегодные обследования [14]. Однако через какое-то время некоторые пациенты контрольной группы обратились с просьбой о проведении им периодических обследований. При этом среди пациентов контрольной группы, проходивших обследования по доброй воле, летальность была более низкой, чем у пациентов, которых специально приглашали на скрининг (рис. 8.7). Это обусловлено тем, что приглашаемая группа включала в себя не только пациентов, готовых к сотрудничеству, но также и тех, кто участвовал неохотно.

Для предотвращения систематических ошибок, обусловленных скоростью развития болезни или степенью соблюдения врачебных предписаний, следует проводить рандомизированные контролируемые испытания, поскольку они учитывают все исходы в группах независимо от метода диагностики или степени готовности пациентов к сотрудничеству. Популяции пациентов при случайном распределении на экспериментальную и контрольную группы должны в среднем содержать примерно одинаковое число больных с медленным и быстрым прогрессированием опухоли и иметь сравнимую степень готовности к сотрудничеству. Затем эти группы можно будет проследить во времени, оценивая показатели смертности, а не выживаемости, чтобы избежать систематической ошибки вследствие задержки диагностики.

Поскольку рандомизированные контролируемые испытания сложны, продолжительны и дороги, исследователи иногда пытаются использовать для изучения методов профилактики и эффективности лечения после скрининга другие виды исследований -когортные (см. главу 5) или исследования случай-контроль (см. главу 10).

Эффект готовности к сотрудничеству у пациентов в программах скрининга Контрольная группа пациентов (#) имеет более низкое отношение стандартизованной летальности (отношение наблюдаемого числа смертей к ожидаемому, стандартизованное по возрасту), чем экспериментальная группа, прошедшая скрининг (О), однако контрольная группа состоит только из лиц, которые сами просили их обследовать, в то время как экспериментальная группа включает в себя всех лиц, которым скрининг был назначен [Friedman G D et al J Chron Dis 1986,39 453 - 463] 

Рис. 8.7 Эффект готовности к сотрудничеству у пациентов в программах скрининга Контрольная группа пациентов (#) имеет более низкое отношение стандартизованной летальности (отношение наблюдаемого числа смертей к ожидаемому, стандартизованное по возрасту), чем экспериментальная группа, прошедшая скрининг (О), однако контрольная группа состоит только из лиц, которые сами просили их обследовать, в то время как экспериментальная группа включает в себя всех лиц, которым скрининг был назначен [Friedman G D et al J Chron Dis 1986,39 453 - 463] 

Пример. Для того чтобы установить, снижается ли благодаря периодическому скринингу летальность при раке толстой кишки, локализованного в пределах досягаемости сигмоскопии, J.V. Selby et al. [15] сопоставили частоту скрининговой сигмоскопии за предыдущие 10 лет у пациентов, умерших от рака толстой кишки, и среди выживших, подобранных с учетом возраста и пола. Чтобы устранить систематические ошибки, обусловленные задержкой диагностики и скоростью развития заболевания, исследовали влияние скрининга только у тех пациентов, о которых было достоверно известно, умерли они от рака толстой кишки (экспериментальная группа) или нет (контрольная группа). Для устранения систематической ошибки, обусловленной степенью готовности к сотрудничеству, авторы стандартизовали результаты по числу периодических обследований, в которых участвовал каждый пациент. Результаты стандартизовались также с учетом других факторов, которые могли бы способствовать как более частому скринингу, так и повышению вероятности развития рака толстой кишки. Оказалось, что пациенты, которые умерли от рака с локализацией в прямой кишке или дистальном отделе ободочной кишки, реже подвергались обследованию с помощью сигмоскопии за предыдущие 10 лет (8,8%), чем пациенты контрольной группы (24,2%); раннее лечение, начатое вслед за сигмо-скопией, предотвратило почти 60% случаев смерти от рака дистального отдела толстой кишки. Поскольку при локализации опухоли выше уровня досягаемости сигмоскопии летальность в группе больных, прошедших скрининг, была такой же, как в контроле, авторы сочли это еще одним доказательством эффективности скрининга.

Часто для оценки эффективности скрининговых программ применяется метод изучения серий случаев, когда группа участников скрининга прослеживается во времени. Однако этот метод в данном случае непригоден, поскольку получаемые результаты подвержены всем видам систематических ошибок, обсуждавшихся ранее (подробнее о методе изучения серий случаев см. в главе 10).